A per os gyógyszeralkalmazás gyakoriságát és étkezéshez kötöttségét meghatározó tényezők

Dr. Zupkó István

Egy gyógyszerkészítmény terápiás hatását közismerten nagyszámú tényező befolyásolja. Evidens, hogy a beteg jellemzői (kora, neme, testsúlya, betegségek, együtt adott gyógyszerek) mellett az alkalmazott hatóanyag paraméterei, illetve a készítmény segédanyagai és gyártási technológiája jelentősen befolyásolja a kiváltott hatást. Belátható ugyanakkor, hogy a leggondosabban megválasztott hatóanyag, a legkorszerűbb gyógyszerkészítmény terápiás hatása is elmarad a várttól helytelen alkalmazás esetén. Jelen írás célja a szájon át adott gyógyszerkészítmények optimális hatását meghatározó tényezők összefoglalása. Ezek közül is legfontosabb a bevétel gyakorisága és étkezéshez kötöttsége.

A gyógyszeralkalmazások kisebb része történik egyszeri bevételként, kifejezetten gyakoriak viszont a tartósan, sokszor évtizedeken át per os alkalmazott gyógyszerek. Ilyen esetekben jellemzően egy terápiás tartományban kívánjuk tartani a hatóanyag plazmakoncentrációját. Egyes hatóanyagok esetében a minimálisan effektív és maximálisan tolerált koncentrációk közel vannak egymáshoz, így nehéz a hatóanyag koncentrációját a szűk terápiás tartományban tartani. Ez jellemző pl. a digitálisz-glikozidokra. A korszerűbb hatóanyagok esetében már jóval szélesebb, így biztonságosabb a terápiás tartomány, ugyanakkor továbbra is cél a kívánt átlagkoncentráció tartása a lehető legkisebb fluktuációval. Ez érvényes a legtöbb kardiovaszkuláris szerre (pl. vérnyomáscsökkentők, antiaritmiás szerek), de jellemző az antiepileptikumokra is. Ilyen esetekben a plazmakoncentráció jelentős ingadozása a terápia elégtelenségét vagy a mellékhatás profil romlását vonhatja maga után.

Az ismételt bevitel farmakokinetikájával kapcsolatos legalapvetőbb törvényszerűségeket az egyszeri alkalmazást követő plazmakoncentráció-viszonyokból vezethetjük le. Ilyen esetben a hatóanyag a felezési idő (t½) ötszöröse alatt a csúcskoncentráció (Cmax) 4%-a alá csökken, amit a gyakorlatban teljes eliminációnak tekintünk. Ebből az is következik, hogy ha a két bevitel közötti időtartam, az adagolási intervallum (τ) kevesebb, mint 5× t½, akkor a kialakuló plazmakoncentráció hozzáadódik az előző adag által kiváltotthoz. Ha állandó τ és dózis mellett az adagolást tartósan ismételjük, akkor a hatóanyag a szervezetben kumulálódik, ki fog alakulni egy plató jellegű koncentráció (Css: steady state vagy egyensúlyi koncentráció), ami a beadáskor mérhető mélykoncentráció (Css-min) és az azt követő csúcskoncentráció (Css-max) között fluktuál. Ez utóbbit a felszívódás és az elimináció sebességének aránya határozza meg, jellemzően a bevitel után 0,5-2 óra alatt alakul ki. Állandó napi adag és τ mellett az egyensúly kialakulásának ideje független a dózistól, az mindig a felezési idő ötszöröse alatt áll be. Nagyobb dózis esetén sem jutunk hamarabb a platóra, ám az az adag függvényében magasabb lesz. Egy hosszú felezési idejű szer (pl. digitoxin, t½: 5-7 nap) esetében az egyensúlyi koncentrációk kialakulásához akár egy hónapra is szükség lehet, ami – ha gyors terápiás beavatkozásra van szükség – nem optimális. Ilyenkor kézenfekvő a telítő adag; ezzel néhány nap alatt elérhetjük az egyensúlyi koncentrációt, amit a fenntartó adaggal őrzünk meg.

Egy fenntartó terápia során alkalmazandó adagolási intervallumot leginkább a hatóanyag felezési ideje határozza meg. Ha ez elég hosszú ahhoz, hogy 24 óra alatt a bevitt mennyiség jelentős része még ne eliminálódjon, akkor a napi egyszeri adagolás kivitelezhető. Általában a 12 óránál hosszabb t½ érték már lehetővé teszi a hatóanyag napi egyszeri adagolását. A felezési idő jelentőségét két tényező árnyalhatja. Fontos egyrészt az, hogy a vérkoncentráció mekkora ingadozása fogadható el. Belátható, hogy egységnyi τ (pl. 24 óra) mellett a t½ csökkenésével egyre markánsabb lesz a fluktuáció, ami egy stabil vérszintet kívánó terápia (pl. antiepileptikus kezelés) esetén nem kívánatos. A másik fontos szempont az, hogy a gyakorlatban nem hatóanyagokat alkalmazunk, hanem gyógyszerkészítményeket. Az előállításhoz felhasznált technológia, ill. a segédanyagok alapvetően felülírhatják a hatóanyag kinetikai viselkedését, ezen keresztül a terápiás jelentőségét. A felszívódást és a gyógyszerhatás további fázisait (megoszlás, metabolizmus, kiválasztás) már a szervezet és a hatóanyag kölcsönhatása határozza meg, azt gyógyszertechnológiai úton módosítani nem lehet. Ebből következik, hogy a gyógyszertechnológia a felszívódás előtti fázisokba avatkozhat be, módosítja a hatóanyag kinetikai profilját. A retard hatású készítmények esetében tehát lassan, kontrolláltan történik a szilárd gyógyszerforma – legtöbbször tabletta – dezintegrációja, ill. a hatóanyag kioldódása, ezáltal a felszívódás folyamatossá válik, elhúzódik. Az ilyen retard készítményben adott hatóanyag úgy viselkedik, mint egy hosszabb felezési idejű farmakon, ami azt is jelenti, hogy egy hatóanyag kedvezőtlen tulajdonságai korrigálhatók optimálisan megválasztott gyógyszertechnológiai megoldásokkal. Erre az egyik legjobb példa a nifedipin, ami a rövid felezési ideje (mintegy 2 óra) miatt hagyományos szilárd gyógyszerformákban csak napi többszöri bevitellel volt alkalmazható, akkor is igen intenzív fluktuációt eredményezett, ami megnyilvánult a vérnyomásban, szívfrekvenciában. A hatóanyagot már elavultnak tekintették, előtérbe kerültek a hosszabb felezési idejű származékok. Ugyanakkor egy alkalmas hordozórendszerbe (gasztrointesztinális terápiás rendszerbe) inkorporálva folyamatos nifedipin felszabadulást és tartós stabil vérszintet érhetünk el, máig az egyik legkorszerűbb naponta egyszer adandó antihipertenzív készítmény (Adalat GITS).

A gyomorból, ill. a béltraktus további részéből történő felszívódást számos tényező befolyásolja, ezek közül az egyik kritikus az, hogy a bevétel éhgyomorra történt vagy étkezés után. Az „üres” gyomor mintegy 50 ml erősen savas (pH 1-3,5) nyomornedvet tartalmaz. Ebben a közegben a savas karakterű hatóanyagok (pl. szalicilátok) disszociációja visszaszorul, lipidoldékony formában gyors felszívódás várható. Általános elvként megállapítható, hogy a szilárd gyomortartalom lassítja a felszívódást, gyakran csökkenti a hasznosulást. Étkezés előtti bevétel esetén a gyógyszerforma mintegy 30 percet tölt a gyomorban, étkezés utáni bevétel esetén ez az idő 2-4 órára is emelkedhet, ami a bélből történő felszívódás lassulásához vezet.

Az étkezés utáni bevétel általában csökkenti a hatóanyag gyomorirritáló hatását, ezt kihasználjuk pl. a nem-szteroid gyulladásgátlók esetében. Ritkán, de előfordul, hogy egy hatóanyag kisebb mértékben hasznosul éhgyomorra adva, ilyenek pl. a hepatitis C vírus ellenes proteáz inhibitorok (boceprevir, telaprevir), vagy az antiretrovirális saquinavir. Ezeket is étkezés után vagy közben célszerű alkalmazni. Egyes esetekben a kiváltani hatás determinálja az étkezés utáni bevételt. Ilyen a posztprandiális hiperglikémia csökkentésére szánt antidiabetikum (pl. nateglinid).

Néhány hatóanyag hasznosulás elmarad, ha étkezés után veszik be. A biszfoszfonátokat szigorúan éhgyomorra és kevés vízzel kell alkalmazni. A szukralfát savkatalizálta polimerizáció után képez bevonatot a gyomornyálkahártya ulcerált részén, így étkezés után adva a hatása elmaradhat.

Mindezek alapján belátható, hogy nincs minden készítményre alkalmazható, egységes szabály, ami eldöntené, hogy étkezés előtt vagy után kell bevenni a per os adandó készítményt. Így az optimális gyógyszerhatás érdekében nélkülözhetetlen a készítmények alkalmazási előírásában megtalálható instrukciók követése.

Ajánlott szakirodalom: Dévay A, Antal I: A gyógyszeres terápia biofarmáciai alapjai. Medicina Könyvkiadó Zrt., 2009

Bejelentkezés

A honlapra való regisztrálással nyomon követheti előfizetéseit, rendezvényekre történő jelentkezéseit.

Hírlevél

Tagdíj

tagdij szamlaszam kek ok

továbbképzéseink

1 felev modul 6

Keresés

Évkönyv 2019.

Hallgatoi evkonyv 2019

Egy százalék

egyszazalek modul

Allergia

Allergia logo

International

eufeps logo

Fip

Kérdezze meg...

gyogyszeresz fiatal

Farmakognóziai Hírek

gyogynoveny2

facebook

Aktuális szám

Gyógyszerészet – korábbi számok