Acta Pharmaceutica Hungarica 2016. 4.

ACTA 1604 B1

[accordion width=”440″]

[item title=”Székely-Szentmiklósi Blanka, Orgován Gábor, Kelemen Hajnal: Az ezetimib gyógyszerészi kémiai jellemzése – APHGAO 86, (043) 133-140. (2016)”]

Summary

Székely-Szentmiklósi, B., Orgován, G., Kelemen, H.: Pharmaceutical chemical characterization of ezetimibe

Ezetimibe belongs to a new class of lipid-lowering agents that selectively inhibit the intestinal absorption of cholesterol and related plant sterols. The molecular target of ezetimibe is the sterol transporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), which is responsible for the intestinal uptake of cholesterol and phytosterols. Its action is localized at the brush border of the small intestine where it inhibits the absorption of cholesterol, leading to a decrease in the delivery of intestinal cholesterol to the liver. Ezetimibe and statins, which are the most important part of the antihyperlipidemic therapy, have complementary mechanisms of action.

It have been recently demonstrated that administration of ezetimibe with a statin not only lowers LDL cholesterol level, but is also effective in reducing the risk of heart attack and stroke.

Összefoglalás

Az ezetimib a lipidcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterinek bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. Célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterintranszporter, ami a koleszterin és a fitoszterol bélcsatornából történő felvételéért felelős. Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, ami a májba jutó koleszterin mennyiségének csökkenéséhez vezet. Az ezetimib és az antihiperlipidémiás terápia legfontosabb részét képező sztatinok hatásmechanizmusa egymást kiegészíti. A legújabb kutatások szerint az ezetimib sztatinnal társítva nemcsak az LDL-koleszterin szintjét, hanem a szívinfarktus vagy a stroke kockázatát is csökkenti.

Irodalom 

1. Fülöp F., Noszál B., Szász Gy, Takácsné Novák K.: Gyógyszerészi kémia. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2010, 385-396. old.

2. Martindale: The Complete Drug Reference, 35 ed., The Pharmaceutical Press, London, 2007.

3. O’Neil M.J.: The Merck Index, 13th ed., Merck & Co, Inc., New Jersey, 2001.

4. Merck Canada Inc., Product Monograph Ezetrol http://www.merck.ca/assets/en/pdf/products/EZETROL-PM_E.pdf, 2012.

5. Summary of product Characteristics Ezetrol, 2016 http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/12091

6. Xie, P., Jia, L., Ma, Y., Ou, J., Miao, H., Wang, N., Guo, F., Yazdanyar, A., Jiang, X.C.,  Yu L.: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 33, 920-925 (2013).

7. Katsiki, N., Theocharidou, E., Karagiannis, A., Athyros, V. G., Mikhailidis, D.P.:  Current Pharmaceutical Design 19, 3107-3114 (2013).

8. Savarese, G., Ferrari, G.M., Rosano, G.M.C., Perrone-Filardi, P.: International Journal of Cardiology 201, 247–252 (2015).

9. Fazio, S.: Atherosclerosis Supplements 17 C, 23–26 (2015).

10. Stuart B. Roseblum: Cholesterol Absorption Inhibitors: Ezetimibe (Zetia). In: Johnson, D.S., Li, J.J.: The Art Of Drug Synthesis. John Wiley and Sons, New Jersey, 2007. pp. 183-196.

11. Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet, Budapest: http://www.ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis/index.php?action=show_details&item=24272 és  99879, 96303.

12. Venkanna, G., Madhusudhan, G., Mukkanti, K., Kumar, Y.S.: J. Chem. Pharm. Res. 7,2127-2136 (2015).

13. Lestari, M. L.A.D., Ardiana, F., Indrayanto, G.: Ezetimibe In: Profiles of Drug Substances, Excipients, and Related Methodology, Elsevier Inc, 2011, pp. 103-149.

14. Farias,  M.A.S., Soares, F.L.F., Carneiro, R.L.: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 121, 209–214 (2016).

15. Sistla,R., Tata, V.S., Kashyap, Y.V., Chandrasekar, D., Diwan P.V.: J. Pharm. Biomed.Anal. 39,  517–522 (2005).

16. Pandey, S. , Rathanand, M. : Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. 1, 53–57 (2010).

17. Singh, S., Singh, Bahuguna, B. R., Wadhwa, L., Saxena, R.: J. Pharm. Biomed. Anal. 41,1037–1040 (2006).

18. Dixit, R.P. , Barhate, C.R.,  Nagarsenker, M.S.:  Chromatographia 67, 101–107 (2008).

19. Oliveira, P.R., Junior, L.B., Fronza, M., Bernardi, L.S., Masiero, S.M.K., Dalmora, S.L.: Chromatographia 63, 315–320 (2006).

20. Sánta, Zs.,Kóti, J., Szőke,K., Vukics, K., Szántay, Cs.Jr. : J. Pharm. Biomed. Anal. 58, 125–129 (2012).

21. Raman, B., Sharma, B.A., Butala, R., Ghugare, P.D. , Kumar, A.: J. Pharm. Biomed. Anal. 52, 73–78 (2010).

22. Sundaram, V., Rajan, S.T., Ramayya, V.P. ,Vardhan, S.V., Subrahmanyam, B., Sasikala, C.V.: US Patent No. US 2005/0171080 A1, 2005.

23. Luo, Z., Deng, Z., Liu, Y., Wang, G., Yang, W., Hou, C., Tang, M., Yang, R., Zhou, H.: Talanta139,  67–74 (2015).

24. Atici, E.B., Karlığa, B.: Journal of Pharmaceutical Analysis 5, 356–370 (2015).

25. Zhang, D., Su, J.: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 107, 355–363 (2015).

26. Guntupalli, S., Raya,U.K., Murali, N., Badrinadh Gupta, P., Kumara, V.J., Satheesha, D., Islama: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 88, 385–390 (2014).

27. Filip, K., Bankowski, K., Sidoryk, K., Zagrodzka, J., Łaszcz, M., Trzcinska, K., Szyprowska, A., Cmoch, P., Maruszak, V.: Journal of Molecular Structure 991, 162–170 (2011).

28. Kane, R.N., Kuchekar, B.S.,  Naik, S.R., Bumrela, S.B.: Int. J. Chem. Anal. Sci. 1, 22–27 (2010).

29. El-Moghazy, S.M. , Mohamed, M.A.E.A. , Mohamed, M.F.,  Youssef, N.F: .J. Chin. Chem.Soc. 56, 360–367 (2009).

30. Sasikala, C. H. V. A., Padi, P. R.,  Sunkara, V., Ramayya, P., Dubey, P. K., Uppala V. B. R., Praveen, Ch.: Org. Process Res. Dev 13, 907–910 (2009).

31. Abdelwahab, N. S., El-Zeiny, B.A.,.Tohamy, S.: Journal of Pharmaceutical Analysis 2(4), 279–284 (2012).

32. Mishra, P., Gupta, A., Shah, K.:  J. Indian Chem. Soc. 84, 945–947 (2007).

33. Lakshmi, P.B.S., Ramchandran, D., Rambabu, C.: E-J. Chem. 7, 101–104 (2010).

34. Prajapati, P., Pandey, J., Shimpi, M.R., Srivastava, P.T.,  Velaga, S.P., Sinha, K.: Journal of Molecular Structure 1125, 193-203 (2016).

35. Brüning, J., Alig, E., Schmidt, M.U.: Acta Crystallogr. C 66, 341–344 (2010).

36. Yardımcı, C., Özaltin, N.: Journal of Chromatographic Science 48, 95-99 (2010).

37. Dalmora, S.L., Oliveira, P.R., Barth, T., Todeschini, V.: Anal. Sci. 24, 499–503 (2008).

38. Chimalakonda, K., Kamani, V., Gutta, M., Polisetty, S., Koduri S.V. S.: American Journal of Analytical Chemistry 4,488-495 (2013).

39. Kastelein, J.J.P. for ENHANCE Investigators: N Engl J Med 358, 1431-1443 (2008).

40. Cannon, C.P. for IMPROVE–IT Investigators: N Engl J Med 372, 2387-2397 (2015).

41. Tsujita, K. forPRECISE–IVUS Investigators: Journal of the American College of Cardiology 66, 495-507 (2015).

42. Wang, X., Zhao, X., Li, L., Yao, H., Jiang, Y., Zhang, J.: Heart, Lung and Circulation 25, 459–465 (2016).

43. Drazic, T., Molcanov, S., Sachdev, V., Malnar, M., Hecimovic, S., Patankar, J.V., Obrowsky, S., Levak-Frank, S., Habu, I., Kratky, D.: European Journal of Medicinal Chemistry 87, 722-734 (2014).

44. Kelemen, H., Csillag, A., Orgován, G.: Orvostudományi Értesítő 89/2, 27 (2016).

45. Brewster, M.E., Thorsteinn, L.: Advanced drug delivery reviews 59, 645-666 (2007).

46. Pessine, F.B., Calderini, A., Alexandrino, G.L. INTECH Open Access Publisher. 2012.

47. Taupitz, T., Dressman, J.B., Klein S.: European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 84, 208–218 (2013).

48. Srivalli, K.M.R, Mishra, B.: Colloids and Surfaces B:Biointerfaces 135, 756–764 (2015).

49. Lüdeker, D., Brunklaus, G.: Solid State Nuclear Magnetic Resonance 65, 29–40 (2015).

50. Mulye, S.P.,  Jamadar, S.A.,  Karekar, P. S., Pore Y. V., Dhawale, S.C.: Powder Technology, 222, 131–138 (2012).

51. Roth E.M., Taskinen, M.R., Ginsberg, H.N., Kastelein, J.J.P., Colhoun, H.M., Robinson, J.G., Merlet, L., Pordy, R., Baccara-Dinet, M.T.: International Journal of Cardiology 176, 55–61 (2014).

52. Robinson, J.G., MD, Nedergaard, B.S., Rogers, W. J., Fialkow, J., Neutel, J.M.,  Ramstad, D., Somaratne, R., Jason,  C., Nelson, P., Scott, R.,  Wasserman, S.M., Weiss, R., for the LAPLACE-2 Investigators: JAMA. 311, 1870-1882 (2014).

[/item]

[item title=”Virág Dávid, Dalmadiné Kiss Borbála, Vékey Károly, Drahos László Antal István, Klebovich Imre, Ludányi Krisztina: Biológiai gyógyszerek analitikai vonatkozásai és tömegspektrometriás vizsgálata – APHGAO 86, (043) 141-150. (2016)”]

Summary

Virág, D., Dalmadi-Kiss, B., Vékey, K., Drahos, L., Antal, I., Klebovich, I., Ludányi, K.: Analytical Aspects of Biopharmaceuticals and their Study by Mass Spectrometry

The use of biopharmaceuticals has increased significantly over the past two decades. Many original biological drugs were registered, that are mainly protein-based pruducts, produced by a biotechological method. Since biologics are heterogeneous mixtures of complex macromolecules, their characterization is an extremely complicated task. Their analysis is done by an array of chromatographic, electrophoretic and spectroscopic techniques. These methods are suitable for the study of the primary and higher order structure, stability, interactions and multimerization of proteins. Due to its sensitivity, selectivity and high throughput, mass spectrometry coupled to separation techniques is a widely used technique for the study of biological drugs to determine the molecular mass and amino acid sequence of the protein, the heterogeneity of the sample and its post-translational modifications. Additionally, mass spectrometry allows qualitative analysis of these products as well. In the present article, we review biological drugs, biosimilars and their methods for their analysis, with particular emphasis on the application of mass spectrometry.

Keywords: biopharmaceuticals, mass spectrometry, coupled techniques

Összefoglalás

A biológiai gyógyszerek alkalmazása jelentősen megnőtt az elmúlt két évtizedben. Számos originális, valamint biohasonló készítmény került törzskönyvezésre, melyek főként biotechnológiai úton előállított, fehérje eredetű készítmények. Mivel a biologikumok komplex szerkezetű makromolekulák heterogén elegyei, így jellemzésük rendkívül komplikált feladat. Analitikai vizsgálatukban számos kromatográfiás, elektroforetikus, spektroszkópiai módszert, illetve ezek kombinációját alkalmazzák. Ezek a műszeres analitikai technikák alkalmasak a primer és a magasabb szintű (másodlagos, harmadlagos) fehérjeszerkezet, stabilitás, interakciók, valamint multimerizációs folyamatok vizsgálatára. Nagy érzékenységének, szelektivitásának és áteresztőképességének köszönhetően, az elválasztástechnikai módszerekkel kapcsolt tömegspektrometria a biológiai gyógyszerek széles körben elterjedt analitikai módszere. Segítségével meghatározható a terápiás fehérjék molekulatömege, aminosav szekvenciája, a minta heterogenitása, továbbá poszttranszlációs módosulatai. Ezen felül a tömegspektrometria lehetőséget teremt a készítmények kvantitatív vizsgálataira is. Jelen összefoglaló célja, hogy röviden ismeretesse a biológiai és biohasonló gyógyszerkészítményeket, analitikai vizsgálatuk lehetőségeit, különös tekintettel a tömegspektrometria alkalmazására.

Kulcsszavak: biológiai gyógyszerek, tömegspektrometria, kapcsolt technikák

Irodalom

1. http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2001_83_consol_2012/dir_2001_83_cons_2012_en.pdf. [2016. 10. 10.] Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use.

2.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_lib-rary/Medicine_QA/2009/12/WC500020062.pdf. [2016. 11. 15] Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products).

3. Cohen, S.N., Chang, A.C., Boyer, H.W., Helling, R.B.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 70, 3240-3244 (1973).

4. Stryjewska, A., Kiepura, K., Librowski, T., Lochyński, S.: Pharmacol. Rep. 65, 1075-1085 (2013).

5. Jenkins, N., Murphy, L., Tyther, R.: Mol. Biotechnol. 39, 113-118 (2008).

6. Blackstone, E.A., Joseph, P.F.: Am. Health Drug Benefits 6, 469-478 (2013).

7. http://www.imshealth.com/en/about-us/news/ims-study- forecasts-rebound-in-global-spending-on-medicines,-reaching-nearly-$1.2-trillion-by-2016. [2016. 10. 30.] IMS Study Forecasts Rebound in Global Spending on Medicines, Reaching Nearly $1.2 Trillion By 2016.

8. http://www.gabionline.net/Biosimilars/Research/Small-mole-cule-versus-biological-drugs. [2016. 10. 30] Small molecule versus biological drugs.

9. http://www.springer.com/cda/content/document/cda_downloaddocument/9781461469155-c1.pdf?SGWID=0-0-45-1445722-p174960874. [2016. 11. 20.] Biologics are not Chemical Drugs.

10. http://gabionline.net/Biosimilars/Research/US-54-billion-worth-of-biosimilar-patents-expiring-before-2020. [2016. 10. 24] US$54 billion worth of biosimilar patents expiring before 2020.

11. Buzás, Zs.: A biológiai gyógyszerek besorolása és hatósági értékelésének kérdései. In: Laszlovszky, I., Pálfiné Goóts, H. (ed): Gyógyszer engedélyez(tet)és napjainkban, Magyar Gyógyszerésztudományi Társaság. Budapest, 2015. 185-205. old.

12. http://gabi-journal.net/biosimilars-versus-biobetters-a-regulators-perspective.html [2016. 11. 05] Biosimilars versus ‘biobetters’—a regulator’s perspective.

13. Crommelin, D.J., Shah, V.P., Klebovich, I., McNeil, S.E., Weinstein, V.,Beat Flühmann, B., Mühlebach, S., de Vlieger, J.S.B.: Eur. J. Pharm. Sci. 76, 10-17 (2015).

14. Falconer, R.J., Jackson-Matthews, D., Mahler, S.M.: J. Chem. Tech. & Biotech. 86, 915-922 (2011).

15. Berkowitz, S.A., Engen, J.R., Mazzeo, J.R., Jones, G.B.: Nat. Rev. Drug. Discov. 11, 527-40 (2012).

16. Ekman, R., Silberring, J., Westmam-Brinkmalm, A., Kraj, A.: Mass Spectrometry – Instrumentation, Interpretation and Application. John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, 2009. 190-192. old.

17. Chen, G., Warrack, M.B., Goodenough, A., Tymiak, A.A.: Drug Discovery Today 16, 58-64 (2011).

18. Michalski, A., Damoc, E., Hauschild, J.P., Lange, O., Wieghaus, A., Makarov, A., Nagaraj, N., Cox, J., Mann, M., Horning, S.: Mol. Cel. Proteomics 10 (2011).

19. McAlister, G.C., Phanstiel, D., Wenger, C.D., Violet Lee, M., Coon, J.J.: Anal. Chem. 82, 316-322 (2010).

20. Mann, M., Jensen, O.N.: Nat. Biotech. 21, 255-261 (2003).

21. Meyer, B., Papasotiriou D.G., Karas, M.: Amino Acids 41, 291-310 (2011).

22. Reichert, J.M., Beck, A., Iyer, H.: UK. MAbs 1, 394-416 (2009).

23. Mechref, Y.: Curr. Protoc. Protein Sci. 12 (2012).

24. Zubarev, R.A.: Curr. Opin. Biotechnol. 15, 12-16 (2014).

25. Bogdanov, B., Smith, R.D.: Mass Spectrom. Rev. 24, 168-200 (2005).

26. Sandra, K., Vandenheede, I., Sandra P.: J. Chromatogr. A. 1335, 81-103 (2014).

27. Katsila, T., Siskos A.P., Tamvakopoulos, C.: Mass. Spectrom. Rev. 31, 110-33 (2012).

28. DeSouza, L.V., Siu, K.W.M.: Clin. Biochem. 46, 421-431 (2013).

29. Krey, J.F., Wilmarth, P.A., Shin, J.B., Klimek, J., Sherman, N.E., Jeffery, E.D., Choi, D., David, L.L., Barr-Gillespie, P.G.: J. Proteome. Res. 13, 1034-1044 (2014).

30. Aebersold, R., Mann, M.: Nature 422, 198-207 (2003).

31. Lin, D., Tabb, D.L., Yates Iii J.R.: Proteins and Proteomics 1646, 1-10 (2003).

32. Chen, C.H.: Anal. Chim. Acta 624, 16-36 (2008).

[/item]

[item title=”Csorba Veronika, Fekete Áron, Szabó Péter: Az otc státuszból eredő gyógyszerbiztonsági kockázatok és kezelésük – APHGAO 86, (043) 151-160. (2016)”]

Summary

Csorba V., Fekete Á., Szabó P.: Safety risks of over-the-counter (OTC) drugs and their management 

The vast majority of Hungarian patients have self-diagnosed and treated themselves with over the counter medications (OTC) without any medical supervision. Patients typically consider these medications safe and easily accessible without any major potential of adverse reactions. Although, pharmaceuticals must fulfil strict criteria to gain OTC status, they still carry potential risks and safety concerns, such as misuse, abuse or interaction with other drugs or food. In the course of proper handling of these safety concerns, the role of the pharmacist, and the establishment of an adequate informing and monitoring system must be emphasized. The aim of this review is to provide a comprehensive overview about the safety concerns related to OTC medicines, with regard to their management possibilities.

Keywords: over the counter drugs, pharmacovgiliance, risk minimalisation, safety concern, over the counter authorisation

Összefoglalás

A magyar betegek túlnyomó többsége állított már fel öndiagnózist és kezelte önmagát valamilyen vény nélkül kapható (over the counter; OTC) készítménnyel. A betegek általános vélekedése szerint ezek a készítmények könnyen hozzáférhetőek, biztonságosak és nem járnak kiemelkedő egészségügyi kockázattal. Annak ellenére, hogy a gyógyszerek OTC besorolására csak szigorú kritériumok teljesülése esetén van lehetőség, ezen termékek továbbra is rendelkezhetnek gyógyszerbiztonsági kockázatokkal, melyek közül a legfontosabbak a gyógyszervisszaélés és gyógyszerabúzus, vagy a más gyógyszerekkel és élelmiszerekkel történő kölcsönhatás. Az OTC státuszú gyógyszerek gyógyszerbiztonsági kockázatainak kezelésében kiemelt szerep jut a gyógyszerésznek, valamint nagy hangsúlyt kell fektetni a megfelelő tájékoztatási és monitorozási rendszer kiépítésére. Jelen közlemény célja az OTC készítmények alkalmazásához társuló gyógyszerbiztonsági kockázatok, és azok megfelelő kezelési lehetőségeinek áttekintése.

Kulcsszavak: vény nélkül kapható készítmények, farmakovigilancia, kockázatcsökkentés, gyógyszerbiztonsági kockázat, OTC besorolás

 

Irodalom

1. http://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/ howdrugs-aredevelopedandapproved/approvalapplications/over-the-counterdrugs/default.htm#Guidances (letöltve: 2016. 06. 03.)

2. http://www.nielsen.com/hu/hu/press-room/2014/recept-nelkuel-kaphato-szerekbl–otc-termekek—77-milliard-fori.html (letöltve: 2016. 06. 03.)

3. Berzsenyi, D., Pallós, J., Gyógyszerészet. 58 88-91 (2014).

4. http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c/switchguide_160106_en.pdf (letöltve: 2016. 06. 03.)

5. Hughes, C.M., et al., Drug. Saf. 24(14), 1027-1037 (2001).

6. http://index.hu/kultur/media/2016/05/02/reklam_gyogy-szer_teve_mennyi_fejfajas_natha_puffadas/ (letöltve: 2016. 06. 03.)

7. http://www.kantarmedia.com/hu/cikkek-es-tanulma-nyok/ cikkek/ujra-felporgott-a-gyogyaszati-szektor (letöltve: 2016. 06. 03.)

8. Bradley, C., Blenkinsopp, A., BMJ. 312(7034), 835-837 (1996).

9. British Market Research Bureau: Everyday healthcare study of self-medication in Great Britain 5-6 (1997).

10. Ferris, D.G, et al., (42), 595-600 (1996).

11. Hughes, G.F., et al., Pharm. World. Sci. 21(6), 251-5 (1999).

12. Major, C., Vincze, Z., Fam. Pract. 27(3), 333-338 (2010).

13. Fürst, Zs., Gyires, K.: A farmakológia alapjai, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2011.

14. Abbott, F.V., Fraser, M.I., J. Psychiatry. Neurosci. 23(1), 13-34 (1998).

15. Ferris, D.G., et al., J. Fam. Pract. 42(6), 595-600 (1996).

16. Secoli, S.R. , Rev. Esc. Enf. USP. 35(1), 28-35 (2001).

17. Ruiz, M.E., Curr. Drug. Saf. 5(4), 315-323 (2010).

18. Turnheim, K. , Drugs. Aging. 13(5), 357-379 ( 1998).

19. Colt, H.G., Shapiro, A.P., J. Am. Geriatr. Soc. 37(4), 323-326 (1989).

20. Nolan, L., O’Malley, K. , J. Am. Geriatr. Soc. 36(2), 142-149 (1988).

21. Yoon, S.L., Geriatr. Nurs. 27(2), 118-129 (2006).

22. Batty, G.M., et al., Postgrad. Med. J. 73(865), 720-722 (1997).

23. Kogan, M.D., et al., JAMA. 272(13), 1025-1030 (1994).

24. Scefrin, A.E., Goldman, D.R., Can. Fam. Physician. 55(11), 1081-1083 (2009).

25. Dart, R.C., et al., Ann. Emerg. Med. 53(4), 411-7 (2009).

26. Kacew, S., Paediatr. Drugs. 1(2), 75-80 (1999).

27. Price, D., et al., Br. Med. J. 292(6513), 99-100 (1986).

28. Cochrane, R.A., et al., BMJ. 305(6855), 694-696 (1992).

29. Kae, S., et al., Res. Social. Adm. Pharm. 8(3), 253-257 (2012).

30. Hibbert, D., et al., Sociol. Health. Illn. 24(1), 46-65 (2002).

31. Am. J. Health. Syst. Pharm. 54(23), 2664-2666 (1997).

32. Hughes, G.F.: Drug abuse and misuse: a community pharmacy perspective (Thesis), The Queen’s University of Belfast, 2000.

33. Davis, T.C., et al., Ann. Intern. Med. 145(12), 887-894 (2006).

34. Shrank, W.H., Avorn, J., Health. Aff. (Millwood). 26(3), 731-740 (2007).

35. http://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/ucm143558.htm (letöltve: 2016. 06. 03.)

36. Current Problems (Committee on the Safety of Medicines). 35 1-2 (1992).

37. Aronson, J.K.: Meyler’s Side Effects of Analgesics and Antiinflammatory Drugs, 1st ed., Elsevier Science, San Diego, 2009.

38. Stammschulte, T., et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 71(9), 1129-1138 (2015).

[/item]

[/accordion]