Gyógyszerészet – 2022. december

Számos olyan veszélyes vírus létezik a Földön, amelyek a SARS-CoV-2-höz hasonlóan halálos, vagy még halálosabb járványokat indíthatnak útnak a világban. Sajnos csak kevés antivirális gyógyszer áll rendelkezésünkre a fertőzések leküzdésére és a betegek életének megmentésére, ezért a kutatók fontos feladata, hogy újabb és hatásosabb gyógyszereket találjanak és fejlesszenek vírusok ellen. A gyógyszer-repozíciós vizsgálatok célja, hogy minél gyorsabban találjunk olyan biztonságosan használható szereket a már ismert és engedélyezett gyógyszerek között, amelyek hatásosak lehetnek a vizsgált vírusok ellen. Ilyen gyógyszer-repozíciós vizsgálatok során kerültek fókuszba a Gram-pozitív baktériumok ellen használt glikopeptid antibiotikumok mint lehetséges antivirális szerek, közülük bizonyítottan a teikoplanin rendelkezik kiemelkedő vírusellenes hatással különböző vírusokkal szemben.

Kulcsszavak: glikopeptid antibiotikum, antivirális szerek, gyógyszer-repozíció

Glycopeptide antibiotics reconsidered – antiviral therapeutic possibilities

Several dangerous viruses on Earth can cause such pandemics as SARS-CoV-2, and even more deadly viruses exist. Unfortunately, there are only a few antiviral drugs available against viral infections to save patients’ lives, therefore, it is an essential task for researchers to find and develop new and more effective drugs against viruses. Drug repositioning investigations aim to find, as quickly as possible, safe medicines among the already known and approved drugs that can be effective against the tested viruses. During these drug repositioning studies, glycopeptide antibiotics used against Gram-positive bacteria emerged as possible antiviral agents, among them, teicoplanin has been proven to have remarkable antiviral effect against various viruses.

Keywords: glycopeptide antibiotics, antivirals, drug repositioning

Irodalom

1. https://www.who.int/activities/prioritizing-diseases-for-research-and-development-in-emergency-contexts (utolsó elérés: 2022. augusztus 12.) – 2. Binda E., Marinelli F., Marcone G.L. Old and New Glycopeptide Antibiotics: Action and Resistance. Antibiotics (Basel). 2014, 3(4), 572-94. doi: 10.3390/antibiotics3040572. – 3. Acharya Y., Bhattacharyya S., Dhanda G., Haldar J. Emerging Roles of Glycopeptide Antibiotics: Moving beyond Gram-Positive Bacteria. ACS Infect Dis. 2022, 8(1), 1-28. doi: 10.1021/acsinfecdis.1c00367. – 4. Balzarini J., Pannecouque C., De Clercq E., Pavlov A.Y., Printsevskaya S.S., Miroshnikova O.V., Reznikova M.I., Preobrazhenskaya M.N. Antiretroviral activity of semisynthetic derivatives of glycopeptide antibiotics. J Med Chem. 2003, 46(13), 2755-2764. doi: 10.1021/jm0300882. – 5. Bereczki I., Kicsák M., Dobray L., Borbás A., Batta G., Kéki S., Nikodém É.N., Ostorházi E., Rozgonyi F., Vanderlinden E., Naesens L., Herczegh P. Semisynthetic teicoplanin derivatives as new influenza virus binding inhibitors: synthesis and antiviral studies. Bioorg Med Chem Lett. 2014, 24(15), 3251-3254. doi: 10.1016/j.bmcl.2014.06.018. – 6. Obeid S., Printsevskaya S.S., Olsufyeva E.N., Dallmeier K., Durantel D., Zoulim F., Preobrazhenskaya M.N., Neyts J., Paeshuyse J. Inhibition of hepatitis C virus replication by semi-synthetic derivatives of glycopeptide antibiotics. J Antimicrob Chemother. 2011, 66(6), 1287-1294. doi: 10.1093/jac/dkr104. – 7. Balzarini J., Keyaerts E., Vijgen L., Egberink H., De Clercq E., Van Ranst M., Printsevskaya S.S., Olsufyeva E.N., Solovieva S.E., Preobrazhenskaya M.N. Inhibition of feline (FIPV) and human (SARS) coronavirus by semisynthetic derivatives of glycopeptide antibiotics. Antiviral Res. 2006, 72(1), 20-33. doi: 10.1016/j.antiviral.2006.03.005. – 8. Maieron A., Kerschner H. Teicoplanin therapy leading to a significant decrease in viral load in a patient with chronic hepatitis C. J Antimicrob Chemother. 2012, 67(10), 2537-2538. doi: 10.1093/jac/dks217. – 9. Wang Y., Cui R., Li G., Gao Q., Yuan S., Altmeyer R., Zou G. Teicoplanin inhibits Ebola pseudovirus infection in cell culture. Antiviral Res. 2016, 125, 1-7. doi: 10.1016/j.antiviral.2015.11.003. – 10. Zhou N., Pan T., Zhang J., Li Q., Zhang X., Bai C., Huang F., Peng T., Zhang J., Liu C., Tao L., Zhang H. Glycopeptide Antibiotics Potently Inhibit Cathepsin L in the Late Endosome/Lysosome and Block the Entry of Ebola Virus, Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV), and Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV). J Biol Chem. 2016, 291(17), 9218-9232. doi: 10.1074/jbc.M116.716100. – 11. Pan T., Zhou N., Zhang H. Use of teicoplanin anti-Middle East respiratory syndrome coronavirus. WIPO PatentScope, 2016. Szabadalom száma: WO2016201692 https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf;jsessionid=50F31F08D2ACF24BD9AFE0C123BF028B.wapp2nC?docId=WO2016201692&tab=PCTBIBLIO (utolsó elérés: 2022.08.12) – 12. Tripathi P.K., Upadhyay S., Singh M., Raghavendhar S., Bhardwaj M., Sharma P., Patel A.K. Screening and evaluation of approved drugs as inhibitors of main protease of SARS-CoV-2. Int J Biol Macromol. 2020, 164, 2622-2631. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.08.166. – 13. Yu F., Pan T., Huang F., Ying R., Liu J., Fan H., Zhang J., Liu W., Lin Y., Yuan Y., Yang T., Li R., Zhang X., Lv X., Chen Q., Liang A., Zou F., Liu B., Hu F., Tang X., Li L., Deng K., He X., Zhang H., Zhang Y., Ma X. Glycopeptide Antibiotic Teicoplanin Inhibits Cell Entry of SARS-CoV-2 by Suppressing the Proteolytic Activity of Cathepsin L. Front Microbiol. 2022, 13, 884034. doi: 10.3389/fmicb.2022.884034. – 14. Bereczki I., Papp H., Kuczmog A., Madai M., Nagy V., Agócs A., Batta G., Milánkovits M., Ostorházi E., Mitrović A., Kos J., Zsigmond Á., Hajdú I., Lőrincz Z., Bajusz D., Keserű G.M., Hodek J., Weber J., Jakab F., Herczegh P., Borbás A. Natural Apocarotenoids and Their Synthetic Glycopeptide Conjugates Inhibit SARS-CoV-2 Replication. Pharmaceuticals. 2021, 14(11), 1111. doi: 10.3390/ph14111111. – 15. Ceccarelli G., Alessandri F., Oliva A., Borrazzo C., Dell’Isola S., Ialungo A.M., Rastrelli E., Pelli M., Raponi G., Turriziani O., Ruberto F., Rocco M., Pugliese F., Russo A., d’Ettorre G., Venditti M. The role of teicoplanin in the treatment of SARS-CoV-2 infection: A retrospective study in critically ill COVID-19 patients (Tei-COVID study). J Med Virol. 2021, 93(7), 4319-4325. doi: 10.1002/jmv.26925.

A természetes eredetű készítményeken, a klasszikus kismolekulájú hatóanyagokon, valamint a modern biologikumokon kívül a gyógyszerhatóanyagok ritkán emlegetett csoportját képezik az oligonukleotid alapú gyógyszerek. Ezen kevéssé ismert, de egyre növekvő jelentőségű gyógyszercsaládot szeretném bemutatni egy cikksorozatban. Az előző részekben a természetes és szintetikus nukleinsavakat és ezeknek az antiszenz terápiában való felhasználását mutattam be. Az utolsó részben pedig szeretnék betekintést nyújtani az RNS-interferencia jelenségének gyógyászati felhasználásába, remélve, hogy a gyakorló gyógyszerészek számára is hasznos és érdekes információkat sikerül összegyűjteni.

Kulcsszavak: RNS-interferencia, kis interferáló RNS, oligo­nukleotid

Gene silencing drugs IV: application of RNA inter­ference in the medicine

Besides natural compounds, classic small molecules and modern biologics, oligonucleotide-based drugs form a rarely mentioned group of pharmacons. I tried to present this lesser-known, but more and more important family of medicines in a series of publications. In the previous parts, I briefly described natural and artificial nucleic acids and their use in antisense therapy. In the last part, I would like to present the medicinal use of RNA interference, in order to give information of service and interest for pharmacists.

Keywords: RNA interference, short interfering RNA, oligonucleotide

Irodalom

1. Fire A, Xu S, et al. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature. 1998;391:806-811. https://doi.org/10.1038/35888 – 2. Setten R.L, Rossi J.J, et al. The current state and future directions of RNAi-based therapeutics. Nat. Rev. Drug Discov. 2019;18:421-446. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0017-4 – 3. Downward J. RNA interference. BMJ. 2004;328:1245-1248. https://doi.org/10.1136/bmj.328.7450.1245 – 4. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/bioreview-2016-final.pdf?sfvrsn=a25d2e1c_8 (2022.07.11.) – 5. Roberts, T.C, Langer R, et al. Advances in oligonucleotide drug delivery. Nat. Rev. Drug Discov. 2020;19:673-694. https://doi.org/10.1038/s41573-020-0075-7 – 6. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/onpattro-epar-public-assessment-report_.pdf (2022.07.12.) – 7. Hoy S.M. Patisiran: First Global Approval. Drugs. 2018;78:1625-1631. https://doi.org/10.1007/s40265-018-0983-6 – 8. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/givlaari-epar-public-assessment-report_en.pdf (2022.07.13.) – 9. Syed Y.Y. Givosiran: A Review in Acute Hepatic Porphyria. Drugs. 2021;81:841-848. https://doi.org/10.1007/s40265-021-01511-3 – 10. Scott L.J. Givosiran: First Approval. Drugs. 2020;80:335-339. https://doi.org/10.1007/s40265-020-01269-0 – 11. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assess­ment-report/leqvio-epar-public-assessment-report_en.pdf (2022.07.14.) – 12. Peterson A.S, Fong L.G. et al. PCSK9 function and physiology. J. Lipid Res. 2008;49:1595-1599. https://doi.org/10.1194/jlr.CX00001-JLR200 – 13. Lamb Y.N. Inclisiran: First Approval. Drugs. 2021;81:389-395. https://doi.org/10.1007/s40265-021-01473-6 – 14. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/oxlumo-epar-public-assessment-report_en.pdf (2022.07.15.) – 15. Scott L.J, Keam S.J. Lumasiran: First Approval. Drugs. 2021;81:277-282. https://doi.org/10.1007/s40265-020-01463-0

Jelenkorunk gyógyszerkincsének bővítése korszerű gyógyszer-technológiai fejlesztéseket igényel, ez alól nem tesznek kivételt a daganatellenes készítmények sem. A betegség súlyossága és jelentős elterjedtsége indokolttá teszik az innovatív gyógyszerformák fejlesztését, amelyre a nanomedicina megfelelő megoldást biztosíthat. Ezen nanomedicinális fejlesztések két fő csoportját alkotják a lipid- és a fehérjealapú nanohordozók, amelyek az elmúlt évtizedekben már forgalomban lévő készítményekben is megjelentek. A hatóanyag, a beviteli kapu, avagy a terápiás célpontból adódó kihívások olyan igénypontokat állítanak fel, amelyek szükségessé teszik, hogy a fejlesztett készítmény megfelelő stabilitást biztosítson az alkalmazás után az egészséges sejtek minimális károsodását mellőzve. A célzott gyógyszerbevitel az adott tumorszövetre is fontos szempontja és fókusza a kutatás-fejlesztési folyamatoknak.

Kulcsszavak: tumorterápia, nanomedicina, liposzóma, fehérje

Lipid- and protein based nanomedicinal formulations in tumor therapy

Present day marketed pharmaceuticals are requiring numerous pharmaceutical technological developments, and antitumor preparations are no exception. The morbidity, high mortality rate and prevalence of the disease justifies the development of innovative pharmaceutical forms. Nanomedicine provides a potential suitable solution for the challenge. The two main groups of such nanomedicinal developments are lipid- and protein-based nanocarriers, which have reached the status of being marketed in recent decades. Challenges arising from the active ingredient, the administration route or the therapeutic target make it necessary for the preparation to ensure adequate circulatory stability while avoiding damage to healthy cells. Targeted drug delivery to the specific tumor issue is an important aspect and focus of research and development processes.

Keywords: tumor therapy, nanomedicine, liposome, protein

Irodalom

1. Siegel R.L, Miller K.D, Jemal A. Cancer Statistics, 2019. CA: Cancer J. Clin. 2019:69:7-34. https://doi.org/10.3322/caac.21551 – 2. De Jong W.H, Borm P.J.A. Drug delivery and nanoparticles: applications and hazards, Int. J. Nanomed. 2008:3:133 https://doi.org/10.2147/IJN.S596 – 3. Misra R, Acharya S, Sahoo S.K. Cancer nanotechnology: application of nanotechnology in cancer therapy, Drug Discov. 2010:15:842-850 https://doi.org/10.1016/j.drudis.2010.08.006 – 4. Martinelli C, Pucci C, Ciofani G. Nanostructured carriers as innovative tools for cancer diagnosis and therapy, APL Bioeng. 2019:3:011502 https://doi.org/10.1063/1.5079943 – 5. Yingchoncharoen P, Kalinowski D.S, Richardson, D.R. Lipid-based drug delivery systems in cancer therapy: what is available and what is yet to come. Pharm. Rev. 2016:68:701-787. https://doi.org/10.1124/pr.115.012070 – 6. Cattel L, Ceruti M, Dosio F. From conventional to stealth liposomes: a new frontier in cancer chemotherapy. J. Chemother. 2004:16:94-97. https://doi.org/10.1179/joc.2004.16.Supplement-1.94 – 7. Immordino M.L, Brusa P et al. Preparation, characterization, cytotoxicity and pharmacokinetics of liposomes containing docetaxel. JCR, 2003:91:417-429. https://doi.org/10.1016/S0168-3659(03)00271-2 – 8. Jensen G.M, Hodgson D.F. Opportunities and challanges in commercial pharmaceutical liposome applications. Adv. Drug Deliv. Rev. 2020:154:2-12. https://doi.org/10.1016/j.addr.2020.07.016 – 9. Tereshkina Y.A, Torkhovskaya T.I et al. Nanoliposomes as drug delivery systems: safety concerns. J. Drug Target. 2022:30:313-325. https://doi.org/10.1080/1061186X.2021.1992630 – 10. Aubel-Sadron G, Londos-Gagliardi D. Daunorubicin and doxorubicin, anthracycline antibiotics, a physicochemical and biological review. Biochimie, 1984:66:333-352. https://doi.org/10.1016/0300-9084(84)90018-X – 11. Fassas A, Anagnostopoulos A. The use of liposomal daunorubicin (DaunoXome) in acute myeloid leukemia. Leuk. Lymphoma, 2005:46:795-802. https://doi.org/10.1080/10428190500052438 – 12. Kager L, Pötschger U, Bielack S. Review of mifamurtide in the treatment of patients with osteosarcoma. Ther. Clin. Risk Manag. 2010:6:279. https://doi.org/10.2147/TCRM.S5688 – 13. Tzogani K, Straube M et al. The European Medicines Agency approval of 5-aminolaevulinic acid (Ameluz) for the treatment of actinic keratosis of mild to moderate intensity on the face and scalp: Summary of the scientific assessment of the Committe for Medicinal Products for Human Use. J. Dermatol.Treat. 2014:25:371-374. https://doi.org/10.3109/09546634.2013.789474 – 14. Silverman J.A, Deitcher S.R. Marqibo® (vincristine sulfate liposome injection) improves the pharmacokinetics and pharmacodynamics of vincristine. Cancer Chemother. Pharmacol. 2013:71:555-564. https://doi.org/10.1007/s00280-012-2042-4 – 15. Frampton J.E. Liposomal irinotecan: a review in metastatic pancreatic adenocarcinoma. Drugs. 2020:80:1007-1018. https://doi.org/10.1007/s40265-020-01336-6 – 16. Hong S, Choi D.W et al. Protein-based nanoparticles as drug delivery systems. Pharmaceutics, 2020:12:604. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12070604 – 17. Zhang J.T, Ma J et al. Recent advances in fabrication of well-organized protein-based nanostructures. ACS Appl. Bio Mat. 2021:4:4039-4048. https://doi.org/10.1021/acsabm.1c00156 – 18. Dinndorf P.A, Gootenberg J et al. FDA Drug approval summary: pegespargase (Oncaspar®) for the first-line treatment of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). The oncologist, 2007:12:991-998. https://doi.org/10.1634/theoncologist.12-8-991 – 19. Wang Z, Zheng Q et al. Ontak-like human IL-2 fusion toxin. J. Immunol. Methods, 2017:448:51-58. https://doi.org/10.1016/j.jim.2017.05.008 – 20. Sartor O. Eligard: leuprolide acetate in a novel sustained-release delivery system. Urology, 2003:61:25-31. https://doi.org/10.1016/S0090-4295(02)02396-8 – 21. Yardley D.A. nab-Paclitaxel mechanisms of action and delivery. JCR, 2013:170:365-372. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2013.05.041 – 22. Kundranda M.N, Niu J. Albumin-bound paclitaxel in solid tumors: clinical development and future directions. Drug Des. Dev. Ther. 2015:9:3767. https://doi.org/10.2147/DDDT.S88023

A magnézium szervezetünk egyik fő építőeleme, mely számos jótékony hatással bír. Hiánya megannyi kellemetlen tünetért és betegségért lehet felelős, ennek ellenére a lakosság 80%-a nem visz be elegendő magnéziumot. Pótlása számos kórképben előnyös tulajdonságokkal bír, többek között a stressz, az álmatlanság, izomgörcsök esetében, emellett újabb tanulmányok rávilágítottak fontos szerepére a memóriazavarok, az anyagcsere-betegségek, vesebántalmak, nőgyógyászati problémák, légzőszervi betegségek és a Covid-19 kezelésében is.

Kulcsszavak: magnéziumpótlás, magnéziumhiány, ásványi anyagok, megelőzés

The importance, advantages and possibilities of magnesium supplementation

Magnesium is one of the main building blocks of our body, which has many beneficial effects. Its deficiency can be responsible for many unpleasant symptoms and diseases, yet 80% of the population does not consume enough magnesium. Its supplementation has beneficial properties in many diseases, including stress, insomnia, muscle spasms, and recent studies have also highlighted its important role in the treatment of memory disorders, metabolic diseases, kidney disorders, gynecological problems, respiratory diseases and COVID-19.

Keywords: magnesium supplementation, magnesium deficiency, minerals, prevention

Irodalom

1. Huang, C.-L.; Kuo, E. Mechanism of Hypokalemia in Magnesium Deficiency. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 2649–2652, doi:10.1681/ASN.2007070792. –
2. Gröber, U.; Schmidt, J.; Kisters, K. Magnesium in Prevention and Therapy. Nutrients 2015, 7, 8199–8226, doi:10.3390/nu7095388. – 3. Guerrera, M.P.; Volpe, S.L.; Mao, J.J. Therapeutic Uses of Magnesium. Am. Fam. Physician 2009, 80, 157–162. – 4. Slutsky, I.; Abumaria, N.; Wu, L.-J.; Huang, C.; Zhang, L.; Li, B.; Zhao, X.; Govindarajan, A.; Zhao, M.-G.; Zhuo, M.; et al. Enhancement of Learning and Memory by Elevating Brain Magnesium. Neuron 2010, 65, 165–177, doi:10.1016/j.neuron.2009.12.026. – 5. Liu, C.; Cheng, Y.; Guo, Y.; Qian, H. Magnesium-L-Threonate Alleviate Colonic Inflammation and Memory Impairment in Chronic-plus-Binge Alcohol Feeding Mice. Brain Res. Bull. 2021, 174, 184–193, doi:10.1016/j.brainresbull.2021.06.009. – 6. Pelczyńska, M.; Moszak, M.; Bogdański, P. The Role of Magnesium in the Pathogenesis of Metabolic Disorders. Nutrients 2022, 14, doi:10.3390/nu14091714. – 7. Feng, J.; Wang, H.; Jing, Z.; Wang, Y.; Cheng, Y.; Wang, W.; Sun, W. Role of Magnesium in Type 2 Diabetes Mellitus. Biol. Trace Elem. Res. 2020, 196, 74–85, doi:10.1007/s12011-019-01922-0. – 8. Tang, C.F.; Ding, H.; Jiao, R.Q.; Wu, X.X.; Kong, L.D. Possibility of Magnesium Supplementation for Supportive Treatment in Patients with COVID-19. Eur. J. Pharmacol. 2020, 886, 173546, doi:10.1016/j.ejphar.2020.173546. – 9. Trapani, V.; Rosanoff, A.; Baniasadi, S.; Barbagallo, M.; Castiglioni, S.; Guerrero-Romero, F.; Iotti, S.; Mazur, A.; Micke, O.; Pourdowlat, G.; et al. The Relevance of Magnesium Homeostasis in COVID-19. Eur. J. Nutr. 2022, 61, 625–636, doi:10.1007/s00394-021-02704-y. – 10. Fanni, D.; Gerosa, C.; Nurchi, V.M.; Manchia, M.; Saba, L.; Coghe, F.; Crisponi, G.; Gibo, Y.; Van Eyken, P.; Fanos, V.; et al. The Role of Magnesium in Pregnancy and in Fetal Programming of Adult Diseases. Biol. Trace Elem. Res. 2021, 199, 3647–3657, doi:10.1007/s12011-020-02513-0. – 11. Valenzuela, G.J.; Munson, L.A. Magnesium and Pregnancy. Magnesium 1987, 6, 128–135. – 12. Parazzini, F.; Di Martino, M.; Pellegrino, P. Magnesium in the Gynaecological Practice: A Literature Review. Magnes. Res. 2017, 30, 1–7, doi:10.1684/mrh.2017.0419. – 13. Jaripur, M.; Ghasemi-Tehrani, H.; Askari, G.; Gholizadeh-Moghaddam, M.; Clark, C.C.T.; Rouhani, M.H. The Effects of Magnesium Supplementation on Abnormal Uterine Bleeding, Alopecia, Quality of Life, and Acne in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Randomized Clinical Trial. Reprod. Biol. Endocrinol. 2022, 20, 1–11, doi:10.1186/s12958-022-00982-7. – 14. Vermeulen, E.A.; Eelderink, C.; Hoekstra, T.; van Ballegooijen, A.J.; Raijmakers, P.; Beulens, J.W.; de Borst, M.H.; Vervloet, M.G. Reversal Of Arterial Disease by Modulating Magnesium and Phosphate (ROADMAP-Study): Rationale and Design of a Randomized Controlled Trial Assessing the Effects of Magnesium Citrate Supplementation and Phosphate-Binding Therapy on Arterial Stiffness in Moderate Chronic Kidney Disease. Trials 2022, 23, 1–14, doi:10.1186/s13063-022-06562-9. – 15. Vormann, J. Magnesium and Kidney Health – More on the ‘Forgotten Electrolyte’. Am. J. Nephrol. 2016, 44, 379–380, doi:10.1159/000450863. – 16. Yamamoto, S.; Uenishi, K. Nutrition and Bone Health. Magnesium-Rich Foods and Bone Health. Clin. Calcium 2010, 20, 768–774, doi:CliCa1005768774. – 17. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/ Letöltés: 2022. 12. 04.