Acta Pharmaceutica Hungarica 2015. 1.

ACTA 2015 1 B1

[accordion width=”440″]

[item title=”inga Anna, Mirzahosseini Arash, Noszál Béla, Tóth Gergő: Az elhízás gyógyszeres kezelése – APHGAO 85, (043) 3-18. (2015)”]

Summary

Budai, K. A., Mirzahosseini A., Noszál, B., Tóth, G.: The pharmacotherapy of obesity

Obesity is considered the most concerning and blatantly visible – yet most neglected – public health problem by the WHO. The steadily increasing number of overweight and obese people has reached 2.3 billion and 700 million worldwide, respectively. Obesity is a complex condition, one that presents serious health risks with respect to type 2 diabetes, ischemic heart disease, and hypertension, therefore controlling the global obesity epidemic decreases not only health problems, but also expenditure. The underlying cause of obesity is a metabolic disorder of genetic, central nervous system or endocrine etiology that manifests in increased nutritional intake and/or decreased physical activity ultimately leading to excessive lipogenesis. The natural treatment of obesity, that is often advised, is comprised of healthy lifestyle choices, namely low-calorie diet and exercise. However, the pharmaceutic treatment of obesity is just as important; having a better compliance rate, anti-obesity drugs also improve quality of life and patient-care outcome concerning accompanying diseases. In most countries only one drug is currently available against obesity: orlistat, which is a specific and irreversible lipase inhibitor. One of the reasons for the scarce number of anti-obesity drugs is the complex pathomechanism involved in obesity. Interference with the intricate biochemical processes that govern alimentation may lead to widespread adverse effects. The advances of the field however, have prompted novel drug leads. In the past few years FDA has approved new drugs for the treatment of obesity, recently liraglutide in 2014. The approval of drug combinations, such as phentermine/topiramate and bupropion/naltrexone are also noteworthy, the components of which have been previously approved, but not necessarily for obesity as main indication. Furthermore, there are many anti-obesity drug candidates currently in clinical phase trials, with promisingly modest adverse effect profiles; hence the expansion of the anti-obesity agents in the near future can be foreseen. The present work summarizes the central and peripheral regulatory pathways of energy consumption, nutrition, and appetite. The possible drug targets, the currently available and novel anti-obesity agents, and the new trends in obesity research are also discussed.

Keywords: obesity, liraglutide, Contrave, Qsymia, cetilistat

 Összefoglaló

 A WHO az elhízást korunk legnagyobb egészségügyi problémájának tekinti. Az elhízottak és túlsúlyosak száma világszerte folyamatosan nő, ma 2,3 milliárd túlsúlyos és 700 millió elhízott embertársunk van. Az elhízás számos betegség kialakulásában is szerepet játszik – 2. típusú cukorbetegség, isémiás szívbetegség, hipertónia – így megszüntetése sokoldalúan csökkenti az egészségkárosodásokat és a gyógyászati kiadásokat. Az elhízás hátterében olyan genetikai, központi idegrendszeri vagy endokrin eredetű anyagcserezavarok állnak, melyek a táplálékfelvétel növekedésében és/vagy az energialeadás csökkenésében nyilvánulnak meg, végül túlzott zsírraktározáshoz vezetnek. Az elhízás kezelésének természetes, ajánlott módja a diéta, az energiabevitel csökkentése és a fizikai aktivitás növelése. Nem kevésbé fontos azonban a gyógyszeres beavatkozás, mely növeli a beteg együttműködést, kedvező hatást gyakorol az elhízás kísérőbetegségeire és javítja az életminőséget. Ma a világ legtöbb országában, Magyarországon is, mindössze egy vegyület áll rendelkezésre az elhízás kezelésében, ez az orlisztát, amely a gasztrointesztinális lipázok specifikus és tartós gátlója. A hatóanyagok alacsony számának egyik oka az elhízás patomechanizmusának bonyolultsága. A testsúly szabályozásába való beavatkozás számos szervet és biokémiai folyamatot érinthet, amely mellékhatásokat idézhet elő. Ebben a témában bővülő tudományos ismeretek azonban számos új gyógyszerjelölt molekulához vezettek. Az utóbbi években az FDA több gyógyszer forgalmazását engedélyezte elhízás kezelésében, legutóbb 2014 decemberében a liraglutidot. Kiemelendőek az új, törzskönyvezett hatóanyag kombinációk (fentermin/topiramát, bupropion/naltrexon), amelyekre jellemző, hogy a kombinációban található komponensek már korábban törzskönyvezésre kerültek monoterápiában, azonban a kombináció legalább egyik komponense nem elhízás ellen lett kifejlesztve. Klinikai fázis vizsgálatokban is számos új hatóanyagról bizonyították, hogy jelentős mellékhatásoktól mentesen képesek a testsúly csökkentésére, vagyis további új elhízás elleni gyógyszer megjelenése várható. Jelen közleményünkben összefoglaljuk az energiamérleg, a táplálékfelvétel és az étvágy központi idegrendszeri és perifériás szabályozásának főbb pontjait. Bemutatjuk a gyógyszerek lehetséges támadáspontjait, összefoglaljuk az elhízás kezelésére elérhető, a fejlesztés alatt álló szereket illetve a kutatás új irányvonalait.

Kulcsszavak: elhízás, liraglutid, gyógyszeres kezelés, orlisztát, étvágyszabályozás

Irodalom

 

1. Horváth Z, Gilingerné Pankotai M, Szabolcs I: Magyar Orvos 16(11), 41-42 (2008).

2. Simonyi G, Bedros JR: Az elhízás kezelésének szakmai és szervezeti irányelvei. A Magyar Obezitológiai és Mozgásterápiás Társaság állásfoglalása és ajánlása Cardiometabolica Hungarica 1, 1-38 (2008).

3. Simonyi G, Pados G, Medvegy M, Bedros JR: Orv Hetil 153(10), 363-373 (2012).

4. Kopelman PG: Nature 404(6778), 635-643 (2000).

5. Colman E, Golden J, Roberts M, Egan A, Weaver J, Rosebraugh C: New Engl J Med 367(17), 1577-1579 (2012).

6. Haslam David W, James W, Philip T: The Lancet 366, 1197-1209 (2005).

7. Fonyó A.: Élettan gyógyszerészhallgatók részére. Medicina, Budapest, 2005. 400-412, 547-608 old.

8. Murphy KG, Bloom SR: Nature 444(7121), 854-859 (2006).

9. Dryden S, Pickavance L, Frankish HM, Williams G: Brain research 690(2), 185-188 (1995).

10. Huszar D, Lynch CA, Fairchild-Huntress V, Dunmore JH, Fang Q, Berkemeier LR, Gu W, Kesterson RA, Boston BA, Cone RD: Cell 88(1), 131-141 (1997).

11. Katsuki A, Sumida Y, Gabazza EC, Murashima S, Tanaka T, Furuta M, Araki-Sasaki R, Hori Y, Nakatani K, Yano Y: J Clin Endocr Metab 86(5) 1921-1924 (2011).

12. Marsh DJ, Weingarth DT, Novi DE, Chen HY, Trumbauer ME, Chen AS, Guan X-M, Jiang MM, Feng Y, Camacho RE: Proceedings of the National Academy of Sciences 99(5), 3240-3245 (2002).

13. Luthin DR: Life sciences 81(6), 423-440 (2007).

14. Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ: Brit J Pharmacol 141 (2):340-346 (2004).

15. Baxter CA, Cleator E, Brands KM, Edwards JS, Reamer RA, Sheen FJ, Stewart GW, Strotman NA, Wallace DJ: Org Process Res Dev 15(2), 367-375 (2011).

16. Yu M, Fang P, Shi M, Zhu Y, Sun Y, Li Q, Bo P, Zhang Z: Peptides 44, 55-59 (2013).

17. Bellocchio L, Cervino C, Pasquali R, Pagotto U: J Neuroendocrinol 20(6), 850-857 (2008).

18. Li M-F, Cheung BM: World journal of diabetes 2(2), 19 (2011).

19. Emmerson PJ, Fisher MJ, Yan LZ, Mayer JP: Curr Top Med Chem 7(11), 1121-1130 (2007).

20. Hunter RG, Philpot K, Vicentic A, Dominguez G, Hubert GW, Kuhar MJ: Trends Endocrin Met 15(9), 454-459 (2004).

21. Richard D, Huang Q, Timofeeva E: Int J Obesity Rel Met Disorders 24, 36-39 (2000).

22. Landa MS, Garcia SI, Schuman ML, Burgueño A, Alvarez AL, Saravia FE, Gemma C, Pirola CJ: Am J Physiol-Endoc M 292(5), 1388-1394 (2007).

23. Wellman PJ: Nutrition 16 (10):837-842 (2000).

24. Meguid MM, Fetissov SO, Varma M, Sato T, Zhang L, Laviano A, Rossi-Fanelli F: Nutrition 16(10), 843-857 (2000).

25. Singh M: Front Psychol 5, 925 (2014).

26. Appleyard SM, Hayward M, Young JI, Butler AA, Cone RD, Rubinstein M, Low MJ: Endocrinol 144(5), 1753-1760 (2003).

27. Martinez-Guisasola J, Guerrero M, Alonso F, Diaz F, Cordero J, Ferrer J: Gynecol Endocrinol 15(1), 14-22 (2001).

28. Cancello R, Tounian A, Poitou C, Clement K: Diab Metabol 30(3), 215-227 (2004).

29. Baskin DG, Lattemann DF, Seeley RJ, Woods SC, Porte D, Schwartz MW: Brain Res 848(1), 114-123 (1999).

30. Jéquier E: Ann NY Acad Sci 967(1), 379-388 (2002).

31. Wang B, Chandrasekera C, Pippin JJ: Curr Diab Rev 10(2), 131 (2014).

32. Knight WD, Seth R, Boron J, Overton JM: Regul Peptides 154(1), 60-68 (2009).

33. Shimabukuro M, Koyama K, Chen G, Wang M-Y, Trieu F, Lee Y, Newgard CB, Unger RH: Proceedings of the National Academy of Sciences 94(9), 4637-4641 (1997).

34. Okada-Iwabu M, Yamauchi T, Iwabu M, Honma T, Hamagami K-i, Matsuda K, Yamaguchi M, Tanabe H, Kimura-Someya T, Shirouzu M: Nature 503(7477), 493-499 (2013).

35. Guillod-Maximin E, Roy A-F, Vacher C, Aubourg A, Bailleux V, Lorsignol A, Pénicaud L, Parquet M, Taouis M: J Endocrinol 200(1), 93-105 (2009).

36. Fukuda S, Hirata A, Nishizawa H, Nagao H, Kashine S, Kimura T, Inoue K, Fujishima Y, Yamaoka M, Kozawa J: Cardiovasc Diabetol 14(1), 8 (2015).

37. Antuna-Puente B, Feve B, Fellahi S, Bastard J-P: Diab Metabol 34(1), 2-11 (2008).

38. Solmi M, Veronese N, Favaro A, Santonastaso P, Manzato E, Sergi G, Correll CU: Psychoneuroendocrinol 51, 237-252 (2015).

39. Lazar M: Horm Met Res 39(10), 710-716 (2007).

40. Owecki M, Miczke A, Nikisch E, Pupek-Musialik D, Sowiński J: Exp Clin Endocr Diab 119(2), 117-121 (2011).

41. Adamska E, Ostrowska L, Gorska M, Kretowski A: Prz Gastroenterol 9(2), 69-76 (2014).

42. Iantorno M, Campia U, Di Daniele N, Nistico S, Forleo G, Cardillo C, Tesauro M: Int J Immunpathol Pharmacol 27(3), 433-436 (2014).  

43. Perelló M, Zigman JM: Biol Psychiat 72(5), 347-353 (2012).

44. Nisal K, Kela R, Khunti K, Davies MJ: Comparison of efficacy between incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus. BMC medicine 10(1), 152 (2012).

45. Dietlein M, Kahaly G, Kobe C, Schmidt M, Derwahl K-M, Schicha H: Nuklearmedizin 47(5), 181-187 (2008).

46. Toth G, Noszal B: Acta Pharm Hung 83(2), 35-45 (2012).

47. Lazar MA: Endocr Rev 14(2), 184-193 (1993).

48. Campfield LA, Smith FJ, Burn P: Science 280(5368), 1383-1387 (1998).

49. Weigle DS: J Clin Endocrin Metab 88(6), 2462 (2003).

50. Pados G: Orv Hetil 151(12), 501-504 (2010).

51. Joo JK, Lee KS: J Menopausal Med 20(3), 90-96 (2014).

52. Yanovski SZ, Yanovski JA: JAMA 311(1), 74-86 (2014).

53. Derosa G, Maffioli P: Expert Opin Drug Saft 11(3), 459-471 (2012).

54. Kernan WN, Viscoli CM, Brass LM, Broderick JP, Brott T, Feldmann E, Morgenstern LB, Wilterdink JL, Horwitz RI: New Engl J Med 343(25), 1826-1832 (2000).

55. Douglas IJ, Bhaskaran K, Batterham RL, Smeeth L: The Effectiveness of Pharmaceutical Interventions for Obesity: Weight Loss With Orlistat and Sibutramine in a United Kingdom Population-Based Cohort. Brit J Clin Pharmacol DOI: 10.1111/bcp.12578 (2014).

56. Proietto J, Rissanen A, Harp J, Erondu N, Yu Q, Suryawanshi S, Jones M, Johnson-Levonas A, Heymsfield S, Kaufman K: Int J Obes 34(8), 1243-1254 (2010).

57. Gras J: Drugs Today (Barc) 49(12), 755-759 (2013).

58. Higgins GA, Sellers EM, Fletcher PJ: Trends Pharmacol Sci 34(10), 560-570 (2013).

59. Thomsen WJ, Grottick AJ, Menzaghi F, Reyes-Saldana H, Espitia S, Yuskin D, Whelan K, Martin M, Morgan M, Chen W: J Pharmacol Exp Ther 325(2), 577-587 (2008).

60. Kim GW, Lin JE, Blomain ES, Waldman SA: Clin Pharmacol Ther 95(1), 53-66 (2014).

61. Ioannides-Demos LL, Piccenna L, McNeil JJ: J Obesity Article ID 179674 (2010).

62. Kovács P, Kitka T, Misnyovszki M, Varga B, Farkas S, Horváth CM: Therapeutic combination of memantine and baclofen and pharmaceutical composition containing them. US Patent 20,140,316,007.  (2014)

63. Garvey WT: Exp Opin Drug Saf 12(5), 741-756 (2013).

64. Jeon WS, Park C-Y: Endocr Metab 29(4), 410-417 (2014).

65. Caixàs A, Albert L, Capel I, Rigla M: Drug design, development and therapy 8, 1419 (2014).

66. Ornellas T, Chavez B: Pharmacol Therapeut 36(5), 255 (2011).

67. Aschenbrenner DS: Am J Nurs 115(4), 22-23 (2015).

68. Kelly AS, Metzig AM, Rudser KD, Fitch AK, Fox CK, Nathan BM, Deering MM, Schwartz BL, Abuzzahab MJ, Gandrud LM: Obesity 20(2), 364-370 (2012).

69. Paz-Filho G, Mastronardi CA, Licinio J: Metabolism 64(1), 146-156 (2015).

70. Wabitsch M, Funcke J-B, Lennerz B, Kuhnle-Krahl U, Lahr G, Debatin K-M, Vatter P, Gierschik P, Moepps B, Fischer-Posovszky P: New Engl J Med 372(1), 48-54 (2015).

71. Mack C, Soares C, Wilson J, Athanacio J, Turek V, Trevaskis J, Roth J, Smith P, Gedulin B, Jodka C: Int J Obes 34(2), 385-395 (2010).

72. K Szalai K, Beke G, Éles J, Kitka T, Kovács P, Nagy J, Farkas S, Boros A: Recent Patents on Novel MCH1 Receptor Antagonists as Potential Anti-Obesity Drugs. Recent patents on CNS drug discovery 9(2), 122-140 (2014).

73. Cypess AM, Weiner LS, Roberts-Toler C, Elía EF, Kessler SH, Kahn PA, English J, Chatman K, Trauger SA, Doria A: Cell Metabol 21(1), 33-38 (2015).

74. Weyer C, Gautier J, Danforth Jr E: Development of beta 3-adrenoreceptor agonist for the treatment of obesity and diabetes – an update. Diabetes Metab 25(1), 11-21 (2008).

75. Ye L, Li YL, Mellstrom K, Mellin C, Bladh LG, Koehler K, Garg N, Garcia Collazo AM, Litten C, Husman B, Persson K, Ljunggren J, Grover G, Sleph PG, George R, Malm J: J Med Chem 46(9), 1580-1588 (2003).

76. Hangeland JJ, Doweyko AM, Dejneka T, Friends TJ, Devasthale P, Mellstrom K, Sandberg J, Grynfarb M, Sack JS, Einspahr H, Farnegardh M, Husman B, Ljunggren J, Koehler K, Sheppard C, Malm J, Ryono DE: Bioorg Med Chem Lett 14(13), 3549-3553 (2004).

77. Toth G, Baska F, Schretner A, Racz A, Noszal B: Eur Biophys J 42(9), 721-730 (2013).

78. Grover GJ, Mellstrom K, Malm J: Cardiovasc Drug Rev 23(2), 133-148 (2005).

79. Baxter JD, Webb P, Grover G, Scanlan TS: Trends Endocrin Metab 15(4), 154-157 (2004).

80. Trost SU, Swanson E, Gloss B, Wang-Iverson DB, Zhang H, Volodarsky T, Grover GJ, Baxter JD, Chiellini G, Scanlan TS: Endocrinology 141(9), 3057-3064 (2000).

81. Sweetlove M: Pharmaceutical Medicine 26(3), 185-187 (2012).

82. de Araujo AS, Martinez L, de Paula Nicoluci R, Skaf MS, Polikarpov I: Structural modeling of high-affinity thyroid receptor-ligand complexes. Eur Biophys J 39(11), 1523-1536 (2010). 

83. Haning H, Woltering M, Mueller U, Schmidt G, Schmeck C, Voehringer V, Kretschmer A, Pernerstorfer J: Bioorg Med Chem Lett 15(7), 1835-1840 (2005).

84. Taub R, Chiang E, Chabot-Blanchet M, Kelly MJ, Reeves RA, Guertin M-C, Tardif J-C: Atherosclerosis 230(2), 373-380 (2013).

85. Kelly MJ, Pietranico-Cole S, Larigan JD, Haynes N-E, Reynolds CH, Scott N, Vermeulen J, Dvorozniak M, Conde-Knape K, Huang K-S: J Med Chem 57(10), 3912-3923 (2014).

[/item]

[item title=”HORVÁTH TAMÁS, AMBRUS RITA, SZABÓNÉ RÉVÉSZ PIROSKA: Nazális gyógyszerformák permeabilitási vizsgálata Side-Bi-Side™ horizontális cella alkalmazásával – APHGAO 85, (043) 19-28. (2015)”]

 Summary

 Horváth, T. , Ambrus, R., Szabó-Révész, P.*: Investigation of permeability of intranasal formulations using Side-Bi-Side™  horizontal diffusion cell 

 Nowadays the nasal route has received a great attention as a reliable administration for the systemic administration. In the Department of Pharmaceutical Technology, University of Szeged, the main research work is the design and development of innovative nasal formulations, which can open new possibilities for some well-known agents and may also help some drug-candidates delivery problems. The aim of this work was to present some reliable models for investigation of permeability, such as Spectra/Por Dialisys Membran, ZelluTrans/Roth Mini Dialyzer, µFLUX™ diffusion Cell, Navicyte Vertical and Horizontal Diffusion Chamber System and In-line Cell. In addition, the horizontal membrane diffusion model (Side-Bi-Side™) was used to investigate in vitro and ex vivo studies of permeability of meloxicam in comparison with the vertical diffusion cell (Franz). The present study investigated the meloxicam in different dosage forms (powder, spray, gel). It was found that the Side-Bi-Side™ cell is suitable to test the nasal formulations, but the uniform distribution of the active substance cannot be ensured in donor place by increasing the viscosity of the compositions, therefore the Franz cell is recommended for investigation of nasal gel. 

Previous measurement cannot be found related to this topic.

Keywords: nasal forms, permeability, Side-Bi-Side™ diffusion cell, meloxicam

Összefoglalás

Az orr, mint alternatív beviteli kapu, egyre fontosabb szerepet tölt be a hatóanyagok szisztémás keringésbe történő juttatására. Az SZTE Gyógyszertechnológiai Intézetben folyó nazális kutatások fő célja olyan innovatív nazális gyógyszerformák tervezése és fejlesztése, ami jól ismert hatóanyagoknak új beviteli kaput nyithat meg és bizonyos farmakon-jelöltek bejuttatási problémáit is megoldhatja. A munka célkitűzése a jelenleg meghatározó permeabilitási modellek bemutatása (Spectra/Por dialízis membrán, ZelluTras/Roth dializáló, µFLUX™ diffúziós cella, Navicyte Vertikális és Horizontális Diffúziós Cella, In-line diffúziós cella) és egy horizontális membrán-diffúziós modell tesztelése (Side-Bi-SideTM) volt, ami in vitro és ex vivo vizsgálatok végzésére alkalmas. A összehasonlítás alapja egy vertikális diffúziós cella (Franz) volt. Munkánk során a meloxikám diffúzióját hasonlítottuk össze különböző gyógyszerformákban (por, spray, gél). Megállapítottuk, hogy az általunk tesztelt Side-Bi-Side™ cella alkalmas a nazális gyógyszerformák vizsgálatára, de a vizsgálandó készítmény viszkozitásának növelésével a hatóanyag egyenletes eloszlatása a donor fázisban nem biztosítható, így a készülékkel a gél formák vizsgálata nehézségekbe ütközik. Ez esetben a Franz-cella alkalmazása javasolt. A bemutatott módszerek korábban még nem kerültek összehasonlításra nazális permeabilitás vizsgálat szempontjából.

Kulcsszavak: nazális gyógyszerformák, permeabilitás, Side-Bi-Side™ diffúziós cella, meloxikám

Irodalom

1. Illum, L.: Eur. J. Pharm. Sci. 11, 1–18 (2000). 

2. Marttin, E., Schipper, N.G.M., Coos Verhoef, J., Merkus, F.W.H.M: Adv. Drug Delivery Rev. 29, 13–38 (1998). 

3. Mossberg, B., Afzelius, B., Camner, P.: Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 146, 295–301 (1986). 

4.http://cms.sulinet.hu/get/d/1c37f73e-3ace-4f29-8edf-792e6ab6ba41/1/6/b/Normal/10_erzek02.jpg [2014.12.04]

5. Donovan, M.D., Huang, Y.: Adv. Drug Delivery Rev. 29, 147–155 (1998). 

6. Sipos, E., Kurunczi, A., Fehér, A., Penke, Z.,Fülöp, L., Kasza, Á., Horváth, J., Horvát, S., Veszelka, S., Balogh, G., Kürti, L., Erős, I., Szabó-Révész P., Párducz, Á., Penke, B., Deli, M.A.: Cell. Mol. Neurobiol. 30, 405–413 (2010). 

7. Pund, S., Rasve, G., Borade, G.: Eur. J. Pharm. Sci. 48, 195-201 (2013). 

8. Veeninga, J.G., Berend, O.: Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 1445–1465 (2013). 

9. Szente, V., Zelkó, R.: Acta Pharm. Hung. 78, 87-90 (2008). 

10. Canadian Pat. CA 2275554 (1999)

11. Illum, L., Farraj, N., Critchley, H., Davis, S.: Int. J. Pharm. 46, 261–265 (1988). 

12. Holmberg, K., Bjork, E., Bake, B., Edman, P.: Rhinology 31, 74–77 (1992). 

13. Edman, P., Bjork, E., Ryden, L.: J. Control. Release 21, 165–172 (1992). 

14. Merkus, F.W.H.M., Schipper, N.G.M., Hermens, W.A.J.J., Romeijn, S.G., Verhoef, J.C.: J. Control. Release 24, 201–208 (1993). 

15. Zhang, X., Zhang, H., Wu, Z., Wang, Z., Niu, H., Li, C.: Eur. J. Pharm. Biopharm. 68, 526–534 (2008). 

16. Alpar, H.O., Somavarapu, S., Atuah, K.N., Bramwell, V.W.: Adv. Drug Delivery Rev. 57, 411–430 (2005). 

17. Agua, R.U., Dangb, H. Vu, Jorissen, M., Kinget, R., Verbeke, N.: Peptides 25, 563–569 (2004). 

18. De Boer, A.G.: Drug Absorption Enhancement: Con-cepts, Possibility, Limitations and Trends. Harwood Academic Publishers, Singapore, 119-153 (1994). 

19. Morimoto, K., Miyazaki, M., Kakemi, M.: Int. J. Pharm. 113, 1–8 (1995). 

20. Dondeti, P., Zia, H., Needham, T.E.: Int. J. Pharm. 127, 115–133 (1996). 

21. Horvát, S., Fehér, A., Wolburg, H., Sipos, P., Veszelka, S., Tóth, A., Kis, L., Kurunczi, A., Balogh, G., Kürti, L., Erős, I., Szabó-Révész, P., Deli, M. A.: Eur. J. Pharm. Biopharm. 72, 252–259 (2009). 

22. Türker, S., Onur, E., Özer, Y.: Pharm. World Sci. 26, 137–142 (2004). 

23. Hinchcliffe, M., Illum, L.: Adv. Drug Delivery Rev. 35, 199–234 (1999). 

24. Kürti, L., Gáspár, R., Márki, Á., Kápolna, E., Bocsik, A., Veszelka, Sz., Bartos, Cs., Ambrus, R., Vastag, M., Deli, M.A., Szabó-Révész, P.: Eur. J. Pharm. Sci. 50, 86-92 (2013). 

25. Abdelbary, G.A., Tadros, M.I.: Int. J. Pharm. 452, 300–310 (2013). 

26. Wengst, A., Reichl, S.: Eur. J. Pharm. Biopharm. 74, 290–297 (2010). 

27. Kürti L., Veszelka Sz., Bocsik A., Ózsvári B., Puskás L.G., Kittel Á., Szabó-Révész P., Deli M.A.: Cyto-techno-logy 65, 395-406 (2013). 

28 Kürti, L., Veszelka, Sz., Bocsik, A., Khue Dung, N.T., Ózsvári, B., Puskás, L.G., Kittel, Á., Szabó-Révész, P., Deli, M.A.: Toxicol. In Vitro 26, 445–454 (2012). 

29. Muller, J., Abdelouas, A., Ribet, S., Grambow, B.: Applied Geochemistry 27, 2524–2532 (2002).

30. Parsaee, S., Sarboloukia, M.N.,Parnianpourb, M.: Int. J. Pharm. 241, 185–190 (2002).

31. Avdeef, A., Tsinman, O..: Eur. J. Pharm Sci. 28, 43-59 (2006).

32. Fagerberg, JH., Tsinman, O., Sun, N., Tsinman, K., Avdeef, A., Bergström, C.A.: Mol. Pharm. 7, 1419-1430 (2010).

33. Söderholm, J. D., Hedman, L., Artursson, P., Franzeén, L., Larsson, J., Pantzar, N., Permert, J., Olaison, G.: Acta Physiol. Scand. 162, 47–56 (1998).

34. Liuqin, H., Yulong, Y., Tiejun, L., Rulin, H., Mingyong, X., Zhenlong, W., Guoyao, W.: Frontiers in Bioscience 18, 1266-1274 (2013).

35. Galietta, L. J. V., Folli, C., Marchetti, C., Romano, L., Carpani, D., Conese, M., Zegarra-Moran, O.: Am. J. Physiol.: Lung Cell. Mol. Physiol. 278, 1186-1194 (2000).

36. S. Schaar, R. Schubert, I. Hänel, M. Leiterer, G. Jahreis.: Instrum. Sci. Technol. 32, 6 (2004).

37. Córdoba-Dı́az, M., Nova, M., Elorza, B., Córdoba-Dı́az, D., Chantres, J.R., Córdoba-Borrego, M.: J. Controlled Release 69, 357–367 (2000).

38. Jun, X., Xiaoling, F., Xiaoling, L.: Int. J. Pharm. 231, 57–66 (2002).

39. PermeGear Inc.: www.permegear.com (2013.02.01) 

40. Franz, T.J.: J. Invest. Dermatol. 64, 190–195 (1975). 

41. Shiow-Fern, Ng., Rouse, J.J., Sanderson, F.D., Meidan, V., Eccleston, G. M.: AAPS Pharm. Sci. Tech. 11, 1432-1441 (2010). 

42. Gummer, C.L., Hinz, R.S., Maibach, H.I.: Int. J. Pharm. 40, 101-104 (1987).

43. Leitnera, V.M., Guggia, D., Kraulanda, A.H., Bernkop-Schnqrch, A.: J. Controlled Release 100, 87–95 (2004). 

44. Russo, P., Stigliani, M., Prota, L., Auriemma, G., Crescenzi, C., Porta, A., Aquino, R.P.: Int. J. Pharm. 440, 250– 255 (2013). 

45. Brownson E.A., Abbruscato T.J., Gillespie T.J.,V Hruby. J., Davis T.P.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 207, 675-680 (1994). 

46. Schmidt, M.C., Simmen, D., Hilbe, M., Boderke, P., Ditzinger, G., Sandow, J., Lang, S., Rubas, W., Merkle, H.P.: J. Pharm. Sci., 89, 396-407 (2000).

[/item]

[item title=”Riethmüller Eszter, Tóth Gergő, Alberti Ágnes,  Végh Krisztina, Béni Szabolcs, Balogh György Tibor,  Kéry Ágnes: Diarilheptanoidok előfordulása a mogyoró nemzetség Kárpát-medencében honos fajaiban – APHGAO 85, (043) 29-40. (2015)”]

Summary

Riethmüller, E., Tóth, G., Alberti, Á., Végh, K., Béni, Sz., Balogh, Gy.T., Kéry, Á.: Occurence of diarylheptanoids in Corylus species native to Hungary 

Since the last decade naturally occurring diarylheptanoids have been in the focus of scientific interest due to their various beneficial biological effects. Besides the outstanding importance of the curcuminoids isolated from members of the Curcuma genus (Zingiberaceae), several different diarylheptanoids identified in Alnus species (Betulaceae) have been proved to possess notable pharmacological effects. Chemoprotective, neuroprotective, hepatoprotective, antiviral, antibacterial, antiinflammatory and antioxidant activities suggest their potential role in clinical practice.

The aim of our study was the phytochemical investigation of the Corylus (Betulaceae) species native to Hungary: the Common hazel (Corylus avellana L.), the Turkish hazel (Corylus colurna L.) and the Filbert (Corylus maxima Mill.) in order to characterise their phenolic-profile. Although these plants have been used in the traditional medicine for long time, literature data considering their phytochemical composition is limited to the flavonoid and hydroxycinnamic-acid derivatives of C. avellana leaves. No previous studies have been published reporting the presence of diarylheptanoid compounds in any of the Corylus species.

Soxhlet extraction with solvents of increasing polarity was performed on the bark and leaves of the mentioned three Corylus species. The phenolic-profile of the methanolic and ethyl acetate extracts was investigated by HPLC-DAD-ESI-TOF-MS and HPLC-DAD-ESI-MS/MS methods. Altogether 37 different phenolic compounds were detected in the extracts: twenty diarylheptanoids (1-20), nine flavonols (21-29) and eight other phenolics: caffeic and quinic acid derivatives and flavanones (30-37).  The main compounds of the extracts were identified as myricetin- quercetin- and kaempferol-3-O-rhanmosides.

Keywords: Corylus, hazel, diarylheptanoid, flavonoid, HPLC-MS

Összefoglalás

Az utóbbi évtizedben kedvező biológiai hatásaiknak köszönhetően a diarilheptanoid szerkezetű, növényi eredetű fenoloidok a tudományos érdeklődés előterébe kerültek. A kiemelkedő jelentőségű Curcuma genus (Zingiberaceae) mellett a Betulaceae családba tartozó Alnus nemzetség több képviselőjében igazolták e vegyületek jelenlétét, melyek nagy szerkezeti variabilitást, valamint jelentős és változatos biológiai aktivitást mutattak. Bizonyították többek között kemoprotektív, neuroprotektív, szelektív citotoxikus, májvédő, antivirális, antibakteriális, gyulladásgátló és antioxidáns hatásukat. Célul tűztük ki ezért a Betulaceae család Corylus nemzetségének Kárpát-medencében fellelhető fajai, a közönséges mogyoró (Corylus avellana L.), a török mogyoró (Corylus colurna L.) és a csöves mogyoró (Corylus maxima Mill.) fitokémiai vizsgálatát fenoloid profiljuk jellemzése céljából. E növényeket a tradicionális gyógyászatban hosszú ideje alkalmazzák, irodalmi adat azonban csak a közönséges mogyoró levelének fenoloid összetételéről állt rendelkezésre, mely nem tett említést diarilheptanoidok jelenlétéről. 

Az említett fajok kéreg- és levéldrogjaiból metanollal és etil-acetáttal készült Soxhlet kivonatok fenoloid profilját HPLC-DAD-ESI-TOF-MS és HPLC-DAD-ESI-MS/MS módszerekkel vizsgáltuk. Összesen 37 különböző fenoloid komponenst detektáltunk a kivonatokban, köztük húsz diarilheptanoidot (1-20), kilenc flavonol-származékot (21-29), valamint nyolc egyéb polifenol komponenst, kávésav-, kínasav-származékokat, illetve flavanonokat (30-37). Az extraktumok fő komponenseit miricetin-, kvercetin- és kempferol-3-O-ramnozidokként azonosítottuk. Bizonyítottuk, hogy az egyes mogyorófajok kiváló forrásai természetes antioxidáns hatású diarilheptán és flavonoid-származékoknak.

Kulcsszavak: Corylus, mogyoró, diarilheptanoid, flavonoid, HPLC, MS.

Irodalom

1. Fu, S., Arráez-Roman, D., Segura-Carretero, A.:  Anal Bioanal Chem 397, 643–654 (2010).

2. Novaković, M., Stanković, M., Vučković, I., Todorović, N., Trifunović, S., Tešević, V., Vajs, V., Milosavljević, S.: Planta Med 79, 499-505 (2013).

3. Amaral, J.S., Valentao, P., Andrade, P.B., Martins, R.C., Seabra, R.M.: Sci Hortic 126, 306-313 (2010).

4. Re, R., Pellegrini, N., Proteggente, A., Pannala, A., Yang, M., Rice-Evans, C.: Free Radic Biol Med, 26, 1231-1237 (1999).

5. Arts, M.J., Haenen, G.R., Voss, H.P., Bast, A.: Food Chem Toxicol, 42, 45-49 (2004).  

6. Brand-Williams, W., Cuvelier, M.E., Berset, C.: Lebensm Wiss Technol, 28, 25-30 (1995).

7. Ablajan, K., Abliz, Z., Shang, X.Y., He, J.M., Zhang, R.P., Shi, J.G.: J Mass Spectrom 46, 352-360 (2006).

8. Jiang, H., Timmermann, B.N., Gang, D.R.: J Chrom A 1111, 21-31 (2006). 

9. Ma, Y.L., Li, Q.M., Van den Heuvel, H., Clayes, M.: Rapid Commun Mass Sp 11, 1357-1364 (1997).

10. Nandutu, A.M., Clifford, M., Howell, N.K.: Afr J Biochem Res, 1, 29-36 (2007).

11. Riethmüller, E., Alberti, Á., Tóth, G., Béni, Sz., Ortolano, F., Kéry, Á.: Phytochem Anal 24, 493-503 (2013).

12. Riethmüller, E., Tóth, G., Alberti, Á., Sonati, M., Kéry, Á.: Nat Prod Commun 9, 679-682 (2014).

13. Riethmüller, E., Tóth, G., Alberti, Á., Végh, K., Burlini, I., Könczöl, Á., Balogh, Gy. T., Kéry, Á.: J Pharm Biomed Anal 107, 159-167 (2015).

[/item]

[/accordion]