Gyógyszerészet – 2024. október

Elvégeztük a Magyarországon gyakran rendelt Tonogen (adrenalin) + benzokain HCl + perubalzsam + oleum ricini + adeps solidus vivőanyag összetételű, aranyér ellen rendelt Formulae Normales-en kívüli, közforgalmú gyógyszertárban, öntéses eljárással készített magisztrális végbélkúp adrenalintartalmának mennyiségi meghatározását, valamint 5-6 ^oC-on, 28 napon át, elsődleges és másodlagos csomagolásban történt tárolás közbeni stabilitásának vizsgálatát, validált HPLC módszer alapján. A 68 elkészített végbélkúp nominálisan 9,96 µg/g adrenalintartalma ténylegesen 114–58% közötti szórást mutatott (az utóbbi érték a legutolsó kúp). A stabilitásvizsgálat során figyelembe vett populáción belül a legalacsonyabb mért koncentráció (41. kúp; 7,64 µg/g) a névleges átlagkoncentráció 77%-a volt t₀ időpontban, míg a legmagasabb mért koncentráció (46. kúp; 11,35 µg/g) a névleges átlagkoncentráció 114%-a volt t₀ időpontban. A tárolási időszak alatt a kúpok adrenalintartalma nem mutatott szignifikáns csökkenést. A populációban talált inhomogenitás nem mutatott szignifikáns trendet a kúpok gyártási sorszámának függvényében (ha eltekintünk a legutolsóként gyártott kúpoktól).

Kulcsszavak: adrenalin, HPLC, magisztrális kúp, minőség-ellenőrzés

HPLC assay and stability testing of adrenaline from compounded rectal suppositories

The adrenaline content of Tonogen (adrenaline HCl) + benzocaine HCl + perubalsam + oleum ricini + adeps solidus rectal suppository, a commonly prescribed non-official topical compounded preparation for hemorrhoids in Hungary, manufactured in a community pharmacy by fusion molding, was assayed and its stability during storage at 5-6 ^oC for 28 days in primary and secondary packaging determined by a validated HPLC method. The 68 rectal suppositories manufactured showed a variance of 114% to 58% in their actual adrenaline contents compared to the nominal mean concentration at time t₀ (the latter value was measured in the last suppository). Within the group of suppositories included in the stability study, the lowest measured concentration (suppository Nr. 41; 7.64 µg/g) was 77% of the nominal mean concentration at time t₀, while the highest measured concentration (suppository Nr. 46; 11.35 µg/g) was 114% of the nominal mean concentration at time t₀. During the storage period, the adrenaline content of the suppositories did not show any significant decrease. The inhomogeneity of adrenaline contents found among suppositories did not show any significant trend in the function of manufacturing order (if the last suppositories manufactured were excluded).

Keywords: adrenaline, HPLC, magistral suppositories, quality control

Irodalom

1. Végbélbajok (Kisebb közlések az orvosi gyakorlatra). Orvosi Hetilap 55 (50), 894 (1911) – 2. Suppositoria analia resina Kawa-Kawa Adrenalini composita mit der Wortmarke „K.-Ano1” des Apothekers Emil Silberstein in Wien, 3065/S. 911. OBM. sz; In Magyar királyi belügyminister. 28.917/1914. B. M. szám. Gyógyszerkülönlegességek, melyeknek forgalomba hozatala a magy. kir. belügyminister, a horvát-szlavon-dalmátországi bánás a cs. kir. osztrák belügyminister által tudomásul vétetett (1913. évi december 31-ig.) Budapesti Közlöny (66), 12 (1914. március 21). – 3. A végbél és a sigmoideabél megbetegedései belgyógyászati szempontból (Referatumok). Budapesti Orvosi Újság 27 (6), 170 (1929) – 4. Magyar Királyi Közegészségügyi Intézet: A Magyarországon forgalombahozatalra engedélyezett, törzskönyvezett gyógyszerkészítmények III. hivatalos jegyzéke (lezárva 1943. június hó 26-án, árak lezárva 1943 november 5-én) és annak I. számú pótlása (lezárva 1943 november hó 13-án). Magyar Királyi Állami Nyomda, Budapest, 1943; https://www.gyogyszeresztortenet.hu/wp-content/uploads/2017/04/Gy%C3%B3gyszerk%C3%A9sz%C3%ADtm%C3%A9nyek-III.-hivatalos-jegyz%C3%A9ke.pdf – 5. Gyógyszerismertető Orvostudományi Iroda (szerk.): Tájékoztató a gyógyszerkészítmények rendelésére. Egészségügyi Kiadó, Budapest, 1952. https://www.gyogyszeresztortenet.hu/wp-content/uploads/2017/04/T%C3%A1j%C3%A9koztat%C3%B3-a-gy%C3%B3gyszerk%C3%A9sz%C3%ADtm%C3%A9nyek-rendel%C3%A9s%C3%A9re-I.-kiad%C3%A1s.pdf – 6. Egészségügyi Minisztérium Anyagellátási Igazgatóság Gyógyszerismertető Főosztálya (szerk.): Tájékoztató a gyógyszerkészítmények rendelésére, II. kiadás. Egészségügyi Kiadó, Budapest, 1956. https://www.gyogyszeresztortenet.hu/wp-content/uploads/2017/04/T%C3%A1j%C3%A9koztat%C3%B3-a-gy%C3%B3gyszerk%C3%A9sz%C3%ADtm%C3%A9nyek-rendel%C3%A9s%C3%A9re-II.-kiad%C3%A1s.pdf – 7. Egészségügyi Minisztérium Anyagellátási Igazgatóság Gyógyszerismertető Főosztálya (szerk.): Tájékoztató a gyógyszerkészítmények rendelésére, III. kiadás. Medicina Egészségügyi Kiadó, Budapest, 1958. https://www.gyogyszeresztortenet.hu/wp-content/uploads/2017/04/T%C3%A1j%C3%A9koztat%C3%B3-a-gy%C3%B3gyszerk%C3%A9sz%C3%ADtm%C3%A9nyek-rendel%C3%A9s%C3%A9re-III.-kiad%C3%A1s.pdf – 8. Országos Gyógyszerészeti Intézet: Tájékoztató a gyógyszerkészítmények rendelésére, IV. kiadás. Medicina Egészségügyi Kiadó, Budapest, 1963. https://www.gyogyszeresztortenet.hu/wp-content/uploads/2017/04/T%C3%A1j%C3%A9koztat%C3%B3-a-gy%C3%B3gyszerk%C3%A9sz%C3%ADtm%C3%A9nyek-rendel%C3%A9s%C3%A9re-IV.-kiad%C3%A1s.pdf – 9. Országos Gyógyszerészeti Intézet: Tájékoztató a gyógyszerkészítmények rendelésére, V. kiadás. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1967. https://www.gyogyszeresztortenet.hu/wp-content/uploads/2017/04/T%C3%A1j%C3%A9koztat%C3%B3-a-gy%C3%B3gyszerk%C3%A9sz%C3%ADtm%C3%A9nyek-rendel%C3%A9s%C3%A9re-V.-kiad%C3%A1s.pdf – 10. Országos Gyógyszerészeti Intézet: Tájékoztató a gyógyszerkészítmények rendelésére, VI. kiadás. Medicina Könyviadó, Budapest, 1971. https://www.gyogyszeresztortenet.hu/wp-content/uploads/2017/04/T%C3%A1j%C3%A9koztat%C3%B3-a-gy%C3%B3gyszerk%C3%A9sz%C3%ADtm%C3%A9nyek-rendel%C3%A9s%C3%A9re-VI.-kiad%C3%A1s.pdf – 11. Országos Gyógyszerészeti Intézet: Útmutató a gyógyszerkészítmények rendelésére. I. kiadás. Medicina Könyviadó, Budapest, 1977. https://www.gyogyszeresztortenet.hu/wp-content/uploads/2017/04/%C3%9Atmutat%C3%B3-a-gy%C3%B3gyszerk%C3%A9sz%C3%ADtm%C3%A9nyek-rendel%C3%A9s%C3%A9re-1.-kiad%C3%A1s.pdf – 12. Országos Gyógyszerészeti Intézet: Útmutató a gyógyszerkészítmények rendelésére. Második kiadás. Medicina Könyviadó, Budapest, 1980. https://www.gyogyszeresztortenet.hu/wp-content/uploads/2017/04/%C3%9Atmutat%C3%B3-a-gy%C3%B3gyszerk%C3%A9sz%C3%ADtm%C3%A9nyek-rendel%C3%A9s%C3%A9re-2.-kiad%C3%A1s.pdf – 13. Országos Gyógyszerészeti Intézet: Útmutató a gyógyszerkészítmények rendelésére. Harmadik, átdolgozott kiadás. Medicina Könyviadó, Budapest, 1988. https://www.gyogyszeresztortenet.hu/wp-content/uploads/2017/04/%C3%9Atmutat%C3%B3-a-gy%C3%B3gyszerk%C3%A9sz%C3%ADtm%C3%A9nyek-rendel%C3%A9s%C3%A9re-3.-%C3%A1tdolgozott-kiad%C3%A1s.pdf – 14. Országos Gyógyszerészeti Intézet: Gyógyszer Vademecum 1996. Első kötet. Novodata RT., Budapest, 1996. https://www.gyogyszeresztortenet.hu/wp-content/uploads/2017/04/Gy%C3%B3gyszer-vademecum-1.-k%C3%B6tet.pdf – 15. Pharmindex Zsebkönyv 1998/1. MediMedia Információs Kft., Budapest 1998 – 16. Pharmindex Zsebkönyv 1999/1. MediMedia Információs Kft., Budapest 1999 – 17. Országos Gyógyszerészeti Intézet: Gyógyszer Kompendium 2000. MediMedia Információs Kft., Budapeszt, 2000 – 18. Formulae Normales; Szabványos Vényminták (189.549/1939. számú belügyminiszteri rendelet). Magyarországi Gyógyszerész Egyesület Kiadása. Budapest 1940. https://www.gyogyszeresztortenet.hu/letolt/Szabvanyos_venymintak.pdf – 19. A közgyógyszerellátás, illetőleg az államkincstár terhére mintaszerüleg rendelhető gyógyszerek vénymintái. Formulae Normales. Szabványos vényminták. 1. sz. melléklet a 202.110/1948. N. M. számú rendelethez. Magyar Közlöny 1996 (1948 július 21.). https://www.gyogyszeresztortenet.hu/wp-content/uploads/2019/05/MagyarKozlony_1948_Rendeletek_106-195__pages622-633.pdf – 20. Formulae Normales; Szabványos Vényminták III. Az egészségügyi miniszter S360-611954. Eü. M. számú utasítása a közgyógyszerellátás terhére mintaszerűleg rendelhető gyógyszerek, továbbá a közgyógyszerellátás terhére rendelhető gyógyszerkülönlegességek, szérumok és tápszerek tárgyában. Egészségügyi Kiadó, Budapest, 1954. https://www.gyogyszeresztortenet.hu/letolt/Szabvanyos_venymintak_1954.pdf8. – 21. Mezei, E.: Célszerűtlen gyógyszerkeverékek. Gyógyszerészi Hetilap LXX (1. egyesített 2. szám) 2-4 (1931 január 11)

Az antitest-gyógyszer konjugátumok (antibody drug conjugate, ADC) különleges csoportját képezik az antitest típusú gyógyszereknek, amelyek felépítésére jellemző, hogy egy citotoxikus molekulát egy linkeren keresztül antitesthez kapcsolnak. Ez a terület az egyik fő irányvonala a daganatellenes szerek kutatásának és fejlesztésének is, mivel ezek a gyógyszerek speciális felépítésüknek köszönhetően célzottan képesek a daganatsejteket elpusztítani. Magyarországon jelenleg 9 ADC készítmény van forgalomban, köztük a már 2000-ben az FDA által engedélyezett Mylotarg^® (gemtuzumab ozogamicin). Az alábbi dolgozatban szeretnénk bemutatni az ADC gyógyszerek felépítését, az egyes szerkezeti elemek tulajdonságait, a fejlesztések fő irányvonalát, valamint a Magyarországon is forgalomban lévő készítményeket.

Kulcsszavak: antitest-gyógyszer konjugátumok

Immunoglobulins in therapy I – Antibody-drug conju­gates

Antibody-drug conjugates (ADC) form a particular group of antibody-type drugs, the structure of which is characterized by connecting a cytotoxic molecule to an antibody via a linker. ADCs are one of the main areas of research and development of antitumor drugs, as they can destroy tumor cells in a targeted manner due to their unique structure. There are currently 9 ADC products registered in Hungary, including Mylotarg^® (gemtuzumab ozogamicin), already approved by the FDA in 2000. In the following paper, we would like to present the structure of ADC drugs, the properties of the individual structural elements, the main direction of development, and the preparations currently marketed in Hungary.

Keywords: antibody-drug conjugates

Irodalom

1. https://www.who.int/news/item/01-02-2024-global-cancer-burden-growing–amidst-mounting-need-for-services Letöltés: 2024 09.23. – 2. Fu Z et al.: Antibody drug conjugate: the „biological missile” for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022; 7(1), 93. doi:10.1038/s41392-022-00947-7 – 3. Adair JR et al.: Antibody-drug conjugates – a perfect synergy. Expert Opin Biol Ther. 2012; 12(9), 1191-1206. doi:10.1517/14712598.2012.693473 – 4. Kondrashov A et al.: Antibody-Drug Conjugates in Solid Tumor Oncology: An Effectiveness Payday with a Targeted Payload. Pharmaceutics. 2023; 15(8), 2160. doi:10.3390/pharmaceutics15082160 – 5. Abuhelwa Z et al.: A comprehensive review on antibody-drug conjugates (ADCs) in the treatment landscape of non-small cell lung cancer (NSCLC). Cancer Treat Rev. 2022; 106 102393. doi:10.1016/j.ctrv.2022.102393 – 6. Beck et al.:. Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2017; 16(5), 315-337. doi:10.1038/nrd.2016.268 – 7. Feld J et al.: Linked-in: design and efficacy of antibody drug conjugates in oncology. Oncotarget. 2013; 4(3), 397-412. doi:10.18632/oncotarget.924 – 8. Khongorzul P et al.: Antibody-Drug Conjugates: A Comprehensive Review. Mol Cancer Res. 2020; 18(1), 3-19. doi:10.1158/1541-7786.MCR-19-0582 – 9. Drago JZ et al.: Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021; 18(6), 327-344. doi:10.1038/s41571-021-00470-8 – 10. Dronca RS and Dong H: Immunomodulatory antibody therapy of cancer: the closer, the better. Clin Cancer Res. 2015; 21(5), 944-946. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2111 – 11. Goodson HV and Jonasson EM: Microtubules and Microtubule-Associated Proteins. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018; 10(6), a022608. doi:10.1101/cshperspect.a022608 – 12. Hagihara Y and Saerens D: Engineering disulfide bonds within an antibody. Biochim Biophys Acta. 2014; 1844(11), 2016-2023. doi:10.1016/j.bbapap.2014.07. 05. – 13. Junutula JR et al.: Site-specific conjugation of a cytotoxic drug to an antibody improves the therapeutic index. Nat Biotechnol. 2008; 26(8), 925-932. doi:10.1038/nbt.1480 – 14. Zhou Q. Site-Specific Antibody Conjugation for ADC and Beyond. Biomedicines. 2017; 5(4), 64. doi:10.3390/biomedicines5040064 – 15. Zimmerman ES, et al.: Production of site-specific antibody-drug conjugates using optimized non-natural amino acids in a cell-free expression system. Bioconjug Chem. 2014; 25(2), 351-361. doi:10.1021/bc400490z – 16. Chio TI and Bane SL: Click Chemistry Conjugations. Methods Mol Biol. 2020; 2078, 83-97. doi:10.1007/978-1-4939-9929-3_6 – 17. Dammen-Brower K et al.: Strategies for Glycoengineering Therapeutic Proteins. Front Chem. 2022; 10, 863118. doi:10.3389/fchem.2022.863118 – 18. Leslie LA and Younes A: Antibody-drug conjugates in hematologic malignancies. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013; doi:10.14694/EdBook_AM.2013.33.e108 – 19. ADC Shows Effectiveness in SCLC. Cancer Discov. 2015; 5(12), OF4. doi:10.1158/2159-8290.CD-NB2015-144 – 20. Grinda T et al.: Antibody-Drug Conjugate Revolution in Breast Cancer: The Road Ahead [published correction appears in Curr Treat Options Oncol. 2023; 24(5), 466-467. doi: 10.1007/s11864-023-01092-1].